基于“态靶因果”方略浅析胃癌辨病治疗

Analysis of Differentiation Treatment for Gastric Cancer Based on Strategy of “State-Target-Cause-Effect”

摘要: 仝小林院士提出的“态靶因果”方略是目前较为贴切中医临床精准化治疗的一种辨治模式。基于此理论基础，结合各医家长期临证经验，文章提出胃癌的核心病机为“虚、痰、瘀、毒”慢病四态，以此寻找各态的靶方靶药，兼顾因果，总结治疗胃癌方药以益气健脾类、消痰散结类、活血化瘀类、解毒抗癌类为要。旨在为胃癌的辨病施治提供新思路和方向。

Abstract: The strategy of “state target cause and effect” proposed by academician Tong Xiaolin is currently a more relevant model of clinical precision treatment in traditional Chinese medicine. Based on this theory, and combined with the long-term clinical experience of medical practitioners, this paper puts forward the core pathogenesis of gastric cancer is “deficiency, phlegm, stasis and poison”, which are the four states of this chronic disease, and thus seeks the target prescriptions and medicines for each state, taking into account the cause and effect, and concludes that the prescriptions for the treatment of gastric cancer are to benefit qi and strengthen the spleen, eliminate phlegm and disperse nodules, invigorate blood circulation and remove stasis, and detoxify and fight cancer. The aim is to provide new ideas and directions for the diagnosis and treatment of gastric cancer.

1. 引言

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率及死亡率分别排在第二及第三位，且发病人群趋于年轻化 [1] 。虽然我国胃癌年死亡率由3.8%降为2.3% [2] ，但是由于病情顽固、反复、易转移及预后差的特点，患者生活质量得不到保障，心理及经济负担严重，亦使我国成为胃癌经济负担大国之一 [3] 。随着技术的发展，手术、放化疗及靶向治疗等胃癌治疗手段虽疗效可观，然中医认为其重在攻伐，必使机体脏腑功能紊乱，内生痰、瘀、毒等病理产物，亦成加速疾病恶化的潜在因素 [4] 。仝小林教授 [5] 借鉴现代医学基础，结合中医思维，认为辨病当“以病为纬，以态为经”，寻找靶方靶药，将未病防因，既病防果贯穿于疾病全过程，提出“态靶因果”的十字架处方方略，即“以病为参，以态为基，以症为靶，以因为先，以果为据”。本文以此理论为基础，探讨胃癌之态及各态靶方靶药，以期达到见病识方，有的放矢，态靶同调的效果。

2. 以病为纬——窥病之“炎–癌链”转化

中医多以症状命名疾病，认为胃癌归属于“伏梁”、“胃脘痛”、“呕血”、“噎膈”、“积聚”等范畴。然反观中医之病名，并不能完全与西医疾病完全相对应，如胃脘痛、噎膈、呕血只能反映部分胃癌患者的部分症状，不能代表全部患者及疾病的全过程，因此中医认识疾病具有一定的局限性。研究已证实长期慢性非可控性炎症是胃癌发生的重要原因，基于Virchow教授提出的“炎癌转化”构想，目前认为慢性胃炎向胃癌演变过程存在由慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生/上皮内瘤变→胃癌的Correa经典级联反应模式，符合中医学疾病传变思想 [6] 。

3. 以态为经——概病之虚、痰、瘀、毒四态

“阴平阳秘，精神乃治。”机体失衡，病“态”显露，态是疾病不同阶段的核心病机，厘清疾病各层次之态，可以指导中医态靶同调 [5] 。

3.1. 虚损态

正气同时满足“足、通、和”三个条件时，邪则“不可干” [7] 。脾胃为气血生化之源，为后天之本，正气的强盛离不开脾之健运；脾胃功能衰退，正气化生无源，则为积，则成岩。如《医宗必读》言“积之成也，正气不足。”《外证医案》曰：“正气虚则成岩。”受易学影响，《素问》将脾喻为“坤土”，有母万物之象，既能化生气血、滋养脏腑，又可化生卫气与元气以保卫机体。《类经》则言：“脾主运化水谷以长肌肉，五脏六腑皆赖其养，故脾主为卫。卫者，脏腑之护卫也。” [8] 《素问》又将脾称为“谏议之官”，细胞焦亡可识别危险信号，减轻炎症，发挥保护胃黏膜的作用，亦是“谏议之官”的体现；若脾虚运化无力，营卫失调，内外失衡，免疫失责，则焦亡失调，导致炎症扩大，促使炎癌转化 [9] 。另有 “线粒体是中医之脾”的观点，研究发现脾虚证胃癌患者的胃粘膜细胞线粒体数目减少，导致局部缺氧、能量代谢异常，使得肿瘤微环境发生改变 [10] 。赵爱光 [11] 发现脾虚与胃癌各阶段病变之间存在等级正相关，提示脾虚在胃癌发生、发展过程中占主导地位。现代医学治疗手段如放疗、化疗、手术等，其治专攻脾胃，必伤正气。放疗的射线具有杀伤、攻击之性，属“热毒之邪”，可耗气伤阴动血，导致放射性炎症发生 [12] 。化疗主要是以药物干扰细胞增殖，从中医角度属寒凉大毒攻伐之品，导致气血脏腑紊乱，机体免疫力下降 [13] 。手术可损伤脏腑之解剖结构及功能，术后可影响胃受纳腐熟及脾之运化功能 [14] 。可见，癌毒、药毒、手术金刃等因素均能导致脾胃运化失司，最终形成以脾虚为主的正虚状态。

3.2. 痰浊态

“胃者，津液之海也，故痰聚焉”，说明痰浊喜聚积于胃。古以“窠囊”提示胃癌的发生。窠囊之说，源于宋代许叔微提出的“湿痰、痰饮成癖囊”。朱丹溪认为窠囊形成责于“痰挟瘀血”。喻嘉言认为窠囊有病位之分，首次提出了窠囊的病位在胃腑，“窠囊之成，始于痰聚胃口……胃之络贯膈者也。其气奔入之急，则冲透隔膜，而痰得以居之。” [15] 又有“脾之湿热，胃之壮火，交煽而互蒸，结为浊痰，溢入上窍，久久不散，透开肺膜，结为窠囊”，形象阐释了脾胃湿热交蒸，无形浊痰日渐聚集，积久不散而为窠囊，与胃癌的发病过程相似。《丹溪心法》中云：“痞块在中为痰饮”、“凡人身上、中、下有块者，多是痰”，均提示痰是形成肿瘤的重要环境。胃癌干细胞能促进胃癌迅速增长并保持自身干细胞特性，是胃癌转移、复发的根本原因；中医认为，其具有易聚性、易行性，本质属痰 [16] 。魏品康教授 [17] 以“蘑菇–肿瘤–痰环境”、“肿瘤–痰–污染区”假说解释肿瘤的发生发展过程，提出“胃癌痰证组学”，将胃癌归属于“恶痰”。“恶痰”由“痰核”、“痰浊”、“痰络”组成，胃癌细胞如痰核，其恶性增殖是肿瘤生长的基础；痰浊如肿瘤细胞间质，富含肿瘤细胞生长的微环境，是肿瘤复发的物质基础；痰络如给肿瘤提供营养的肿瘤新生血管，是肿瘤扩展与转移的途径。“痰之为物，随气升降，无处不到”。研究表明 [18] [19] ，血清可溶性黏附分子ICAM-1、血清上皮钙黏附分子E-Cad和基质金属蛋白酶MMP-9的浓度与肿瘤侵袭生长、淋巴结及远处转移密切相关，而这些物质在胃癌痰湿证患者血清中明显升高，说明痰留注走窜的特点与胃癌易于转移不谋而合。

3.3. 瘀血态

胃为多气多血之腑。若脏腑功能失调，气机升降紊乱，脉道不通，离经之血附着于胃则导致胃癌发生。《临证指南医案·胃脘痛》云：“胃痛久而屡发，必由凝痰聚瘀。”《古今医鉴》载：“凡食下有碍，觉曲屈而下，微作痛，此必有死血。”，说明瘀血是导致胃痛的重要因素。足太阴脾经连舌本，散舌下，故舌为脾胃之外候。舌下脉络异常多与瘀血有关。据统计 [20] [21] ，胃癌患者瘀血类舌象占比较大，舌下络脉在色泽、形态方面异常比例为47.55%。恶性肿瘤患者血液普遍处于高凝状态，纤维蛋白原、血小板、D二聚体、血栓弹力图等凝血指标的异常，影响着胃癌的进展、浸润程度、转移及预后 [22] 。韩甜甜等 [23] 观察73例胃癌患者的临床特征及预后，发现瘀血组更易出现凝血功能障碍、肿瘤进展及转移，且预后较非瘀血组差。

3.4. 癌毒态

癌毒源于中医毒邪理论。国医大师周仲瑛认为癌病为患，必夹毒伤人，提出“癌毒病机理论”。癌毒是由于人体脏腑功能失调，内外多种因素联合诱导所形成的一种致癌特异性因子，具有猛烈、顽固、流窜、隐匿、损正的特性 [24] 。癌毒致病证候具有特异性、兼夹性、交叉性和可变性四大特征 [25] 。刘沈林 [26] 认为肿瘤病变机制有其特殊性，当以癌毒立论，只有“癌毒”才能体现肿瘤损耗正气，顽固难治，广泛侵袭的特点；血瘀、痰凝、热毒等常见邪实不能体现胃癌治之甚难、易于复发转移及预后差的特点。孙桂芝 [27] 借鉴古人观点，以“恶肉”、“恶疡”概述胃癌，总结性提出“肿瘤是聚而不溃的恶疡”，而“恶肉”缘于癌毒。研究发现 [28] ，肿瘤外泌体可使机体免疫功能低下、促进肿瘤侵袭转移及增加肿瘤耐药，与癌毒损正、流窜、顽固的致病特性相似；此外，肿瘤外泌体又是免疫、炎性、缺氧及酸性等肿瘤微环境的重要组成部分，与癌毒可致正气亏虚，并常与热、瘀、痰湿胶结，形成有利于肿瘤发生、发展的内环境相似，因此二者对于肿瘤的产生、特性及致病机制具有较多相通之处，可谓殊途同归。

综上所述，机体羸弱，中焦斡旋失司，水液代谢障碍，聚湿成痰；脾虚血不能循行脉中，溢出脉外成离经之血，或痰湿郁久化热，煎灼精血津液，瘀血乃成；痰瘀是胃癌内环境的物质基础，痰瘀胶结，邪气留止，乃聚成癌毒。痰、瘀、毒又同为致病因素，互为因果。机体本虚处于失衡状态，邪之所凑，又致虚上再虚，恶性循环，形成了胃癌发生发展的基本规律：即虚损态–痰瘀态–癌毒态–虚损态。由此可见，胃癌以正虚为本，是贯穿疾病始终的总态；痰、瘀、毒邪实为标，是胃癌发展不同阶段的三个分态。

4. 以症为靶——靶方靶药提高疗效

靶，即靶标，包括病靶、症靶、标靶三个方面；靶方靶药是指能够改变疾病的“态”，又能兼顾疾病的“靶”的处方和药物 [5] 。施治的目标及疗效以症状的减轻或消失及异常理化指标趋向正常为评价标准。因此，精准打靶是提高中医药治疗胃癌疗效的关键。

4.1. 虚损态——益气健脾类方

邱佳信 [29] 认为脾虚在胃癌患者中普遍存在，提出“有瘤体必虚，有虚首健脾”的学术观点，临床常以四君子汤、补中益气汤、参苓白术散为靶方。刘沈林 [30] [31] 认为胃癌患者癌毒深居胃腑，正气自伤，治当健脾养正，自创“健脾养胃方、健脾养正消癥方”以增强机体免疫，促进抗肿瘤。殷东风教授 [32] 提出“益气健脾抗癌”治法，以香砂六君子汤加减为基础方，辅以土茯苓、白花蛇舌草、山慈菇等抗癌祛邪药，旨在调节机体平衡，调动人体内在防御机制，改善机体免疫功能。我院院内制剂七方胃痛颗粒由四君子汤、丹参饮、左金丸、逍遥散、枳实芍药散、枳术丸、木香槟榔丸等7个不同功效的古方化裁而成，以健脾益气为本，辅以清热、活血、消痰、理气，治疗胃癌疗效可观 [33] 。实验表明 [34] [35] [36] ，益气健脾中药不仅可以显著上调胃癌细胞凋亡促进基因Bax和Caspase3的表达水平，有效抑制胃癌MGC803细胞的增殖能力并增加其凋亡率；还能提高晚期胃癌HGB水平，改善患者脾血亏虚症状，纠正肿瘤及免疫指标。一项双向队列研究显示 [37] ，患者年龄 ≥ 70岁、TNM分期Ⅳ期及合并高血压、糖尿病等基础病是胃癌预后的危险因素，而四君子汤加减联合化疗方案是改善脾虚型晚期胃癌患者预后的保护性因素。目前认为PI3K-Akt、MAPK、NF-κB等信号通路与胃癌最为相关，白术–茯苓、黄芪–党参两药对可以介导上述癌症通路发挥抗肿瘤作用 [38] [39] ，因此是治疗脾虚型胃癌的靶药。

4.2. 痰态——消痰散结类方

胃肠道恶性肿瘤病化痰类药常以半夏、天南星、贝母、陈皮、枳实、旋覆花为核心 [40] 。痰环境如肿瘤微环境，为土壤，魏品康教授 [16] 提出“消痰散结”核心法则，创立靶方消痰散结方，以法半夏、制天南星为君。实验表明 [41] [42] ，该方能显著下调原位移植胃癌裸鼠血清IL-8、TGF-β炎症介质浓度，抑制肿瘤间质中的FAP蛋白表达，发挥抗胃癌作用。肿瘤新生血管属于恶痰中的痰络部分，血管内皮生长因子VEGF在胃癌细胞中呈高表达，参与肿瘤血管的生成。研究发现 [43] 化痰解毒方、消痰散结方通过抑制VEGF的表达，阻断肿瘤新生血管的生成。经方半夏泻心汤具有寒热同调、化痰散结祛癌毒之功，可以抑制胃癌骨髓间充质干细胞(BMSCs)的异常增殖，调节胃癌微环境，保护腹膜间质细胞防止转移，逆转胃癌前病变，改善术后不良反应及减轻放化疗毒副作用 [44] 。

4.3. 瘀血态——活血化瘀类方

瘀血型胃癌患者本身处于高凝状态，李素素等 [45] 认为可继发出血、贫血，造成“高凝(瘀血)–血供相对不足–肿瘤出血–贫血–出血”的恶性循环，提出化瘀止血法。李世杰教授 [46] 善用活血化瘀药，常以桃红四物汤、复元活血汤、补阳还五汤及各类逐瘀汤加减治疗恶性肿瘤。实验发现 [47] 经方膈下逐瘀汤联合西药治疗可有效纠正胃癌患者的凝血异常。李彬彬等 [48] 总结名老中医治疗胃癌血瘀证喜用三棱-莪术、红花–桃仁两组药对。研究表明 [49] [50] ，三棱–莪术可以下调胃癌细胞SGC-7901移植瘤裸鼠血清的COX-2、VEGF和bF-GF含量，并呈浓度依赖性抑制肿瘤的生长；又能改善外周T淋巴细胞，降低肿瘤相关物水平，缓解胃癌术后或化疗患者消化道症状。肖洪彬等 [51] 实验证明红花–桃仁可以纠正慢性血瘀模型大鼠的异常凝血指标，改变血液粘稠度。

4.4. 癌毒态——解毒抗癌类方

癌毒是致癌的特异性因子，因此解毒抗癌、攻毒消瘤佐以扶正尤为重要 [52] 。曾普华教授 [53] 提出“癌毒致虚”理论，以“解毒抗癌、扶正固本”为基本治法，自拟益胃消积饮为胃癌基础方。孟河医派传承方香甲丸由攻毒类药物和补虚扶正中药组成，可改善乏力、纳差及缓解癌痛，降低肿瘤指标，延长总生存期，尤适用于病理类型为乳头状癌、管状腺癌和低分化癌晚期胃癌患者 [54] 。徐荷芬教授 [55] 将清解癌毒法贯穿于中晚期胃癌患者治疗的始终，常选择白花蛇舌草、蜀羊泉、土茯苓、山慈菇、冬凌草、半枝莲、藤梨根、红豆杉等作为抗癌靶药。现代药理学已明确白花蛇舌草–半枝莲药对抗肿瘤作用，其机制与上调抑癌基因P53及凋亡蛋白Bax表达，下调Bcl-2，激活胃癌SGC-7901细胞线粒体自噬凋亡系统，影响癌症相关通路等有关 [56] [57] [58] 。藤梨根具有清热解毒、祛风利湿之效，其有效成分通过上调miRNA-630、Bax、TIMP-1，下调MMP-2、MMP-9、SDF-1、N-cad及Snail等途径发挥抗肿瘤作用 [59] [60] 。孙秉严 [61] 识得癌毒之性极为顽劣，常以守宫、斑蝥、蟾蜍等有毒虫类之品以毒攻毒而杀之；另善以黄药子、续断、沙苑子三药合用治疗消化道肿瘤，患者每于服药后大便排出黏冻状或烂肉状物，显著缓解症状，缩小癌肿体积。

5. 以因为先——从源截断“炎癌变”

陈无择言：“凡治病，先须识因；不知其因，病源无目”。胃癌的发生是多因素、多步骤引起的。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, HP)是首要高危因素，早在1994年WOH已将其列为胃癌的Ⅰ类致癌物。2021年12月，美国公布了第15版致癌物报告，更是将幽门螺旋杆菌列为明确人类致癌物。据统计 [62] ，目前我国HP感染率仍达50%，相当于有7亿人群感染，而90%的非贲门部胃癌的发生与HP感染相关。HP感染后引起慢性炎症，损伤胃粘膜细胞，引发癌变级联反应，最终促使胃癌发生。由此可见，感染幽门螺旋杆菌是导致胃癌发生的罪魁祸首，根除HP可阻断炎癌转化链，有效预防炎癌演变。黄连温胆汤、清中汤、膈下逐瘀汤、半夏泻心汤等联合抗HP治疗方案能有效提高幽门螺旋杆菌根除率 [63] 。

胃癌前病变是胃黏膜癌变过程中的重要转折点，积极干预，逆转或控制胃粘膜病变进展，是胃癌二级预防的重要内容，也是降低胃癌发病率的有效途径 [64] 。胃癌前病变的发生亦与虚、痰、瘀、毒相关，中医常以四君子汤、半夏泻心汤、香砂六君子汤、柴胡疏肝散、四逆散等经方加减治疗胃癌前病变 [65] 。从病理角度看，在肠上皮化生阶段，三七粉、黄连、当归为精准药；若发展为异型增生时，根据严重程度精准用药选择有黄连、白花蛇舌草、黄芩、白术、炙甘草、半夏、莪术、蒲公英 [66] 。

“饮食自倍，脾胃乃伤”。研究报道 [67] ，不良的饮食习惯，大量进食腌制、油炸、烧烤及霉变等不健康食品，吸烟、酗酒等均是胃癌的独立危险因素；水果蔬菜低摄入、缺乏运动、不良的心理精神因素，可增加胃癌风险。

可观的是，这部分因素是可控的，合理使用药物、改变不良生活习惯、戒烟限酒、适当体育锻炼、调节情志等可以早期预防胃癌，体现了中医“治未病”的思想。

6. 以果为据——既病防癌传变

“上工治未病，不治已病”，既病防变亦是治未病思想的重要体现。晚期胃癌患者营养状态差，血红蛋白、血小板水平低下，肿瘤压迫、侵袭血管，是导致出血的主要原因。数据统计显示 [68] ，与胃癌相关的消化道出血发生率为1%~8%，临床症状可表现进行性贫血，严重者可出现失血性休克。仙鹤草、槐花、地榆、茜草、三七等既能止血，又能抗肿瘤 [69] 。胃以通降为用，脾胃虚弱，痰、瘀、毒等邪实影响机体气机升降紊乱，瘤体留滞，致胃腑狭窄或堵塞，上下不通，发为梗阻。研究证实厚朴三物汤、平胃散、通里散结汤、大承气汤、通腑理气方等对癌性肠梗阻具有较好疗效 [70] 。胃癌穿孔常与肿瘤病灶坏死及溃疡形成有关，临床发现采用中西医结合疗法治疗，可以提高患者生活质量，增加体重，具有较好的近期疗效 [71] 。

7. 讨论

中医之生命在于学术，学术之根源戚于临床，临床水平之高低在于疗效。“态靶因果”方略以纵观疾病全局为要，是目前较为贴切中医精准化治疗的辨证诊治模式，补充了中医传统思维上三强三弱的不足。风、痨、鼓、膈为中医四大难症，胃癌属于膈范畴。肿瘤细胞如种子，肿瘤微环境如土壤，胃癌发展经过复杂的炎癌经典级联反应，故治之甚难。基于“十字架”处方用略理论，本文提出胃癌的核心病机总属虚、痰、瘀、毒四态，分期演变规律可总结性概括为虚损态–痰瘀态–癌毒态–虚损态的恶性循环，治疗时充分考虑“因果两态”，把“治未病”思想贯穿治疗全过程，以益气扶正为治疗大法，兼以消痰散结、活血化瘀、解毒抗癌，寻找不同偏态下的靶方靶药，摆兵布阵，调节机体平衡，运筹帷幄之中，方能逆转病情，立起沉疴。既能提高胃癌患者的生活质量，延长生存周期，也为中医临床治疗胃癌提供新的思想和方向。

基金项目

国家自然科学基金项目(82160890)。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。