Pipeline血流导向装置治疗颅内动脉瘤的进展

Progress in the Treatment of Intracranial Aneurysm with Pipeline Embolization Device

摘要: Pipeline血流导向装置(Pipeline Embolization Device, PED)是在颅内动脉瘤血流动力学研究基础上发展起来的一种颅内的血液流动重构装置，它的出现将血管内医治颅内动脉瘤的理念推上了一个全新的高度，将过去的囊内栓塞转变为载瘤动脉重建。近年来，PED随着临床试验的不断深入，以及临床操作上的逐步成熟，其合理运用也越来越广泛。但是，其术后并发症的发病机制尚不十分清楚。本文就其发展历程、临床应用进展进行综述。

Abstract: Pipeline Embolization Device (PED) is a kind of intracranial blood flow remodeling device developed on the basis of the research on the hemodynamics of intracranial aneurysms. Its appearance has pushed the concept of intravascular treatment of intracranial aneurysms to a new height, trans-forming the previous intracapsular embolization into reconstruction of the parent artery. In recent years, with the continuous deepening of clinical trials and the gradual maturity of clinical operation, the rational use of PED has become more and more extensive. However, the pathogenesis of its postoperative complications is not very clear. This article reviews its development and clinical ap-plication.

1. 引言

颅内动脉瘤(Intracranial aneurysm, IA)是颅内动脉血管由于自然或非自然因素等导致局部血管血液流动变化，血管壁向外突出而形成的异常瘤状病灶，是蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage, SAH)的主要原因(约占85%)，同时也是一种最常见的脑血管疾病。未破裂颅内动脉瘤患者在普通人群中的总患病率在2%~3.2%之间，男女比例为1:2。首次破裂死亡率为20%~30%，再次破裂死亡率高达60% [1] 。具体发病机制目前尚未明确。

Pipeline血流导向装置是一种自膨胀的圆柱形编织装置，由48股钴铬和铂钨丝组成致密网状结构。在颅内复杂动脉瘤中，可以根据动脉瘤的形态放置；也可以根据实际的需要，得当的应用多个，用以伸缩内部结构的整体长度，协同构造血管内复合结构 [2] 。同时，PED的扩充程度也可以根据载瘤动脉的尺寸、数目等进行合适的调整。近年来，Pipeline血流导向装置越来越多的用来医治颅内动脉瘤患者。

与一般脑血管支架相比，PED拥有更精细致密的网状结构以及更彻底的血液流动导引能力，通过低孔率的支架及高金属覆盖率的构造将载瘤动脉内的血流动力学情况更改，实现重构并减轻载瘤动脉内的血液流动对于动脉瘤瘤壁的冲击力，将原进入瘤体的血流引向远端的正常血管，减少动脉瘤的复发，避免影响载瘤动脉的血流，进而诱发动脉瘤内血栓形成，为其动脉内皮细胞的生长提供了有利基础条件，促进瘤颈部的内膜增生，加速瘤颈的闭合，最终达到了治疗颅内动脉瘤的目的 [3] [4] 。

2. PED治疗IAs的适应症

2.1. 其发展历程及常见IA的应用

2006年，PED开始被用于临床试验。

2007年，动脉瘤颅内治疗的pipeline血流导向装置栓塞宽颈动脉瘤的首次试验，随访6个月时，动脉瘤栓塞比率为93.3%。PED随后在欧洲和南美洲获得批准，成为了一种正式的医疗设备 [5] [6] 。本年的该项研究表明了PED治疗宽颈动脉瘤的可行性，也证明了其在宽颈动脉瘤上的治疗效果显著。

在2008年至2009年之间，在美国进行了PED支架的治疗动脉瘤试验，实验患者动脉瘤的最大直径至少为10毫米，颈部宽度至少为4毫米。试验结果为：PED放置的技术成功率为99.1%。在此试验完成后，PED于2011年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准用于治疗从岩段到垂体上段的大、巨大动脉瘤 [7] 。

到20l0年底，PED已在全球50多个国家上市，全世界的范围内已有超过2003例的颅内动脉瘤患者接受PED治疗 [5] [8] 。PED在宽颈动脉瘤上的治疗大致成熟，大、巨大动脉瘤的治疗也获得了全球多个国家的支持 [9] [10] [11] 。2008年PED治疗颅内动脉瘤的首篇文献报道以来，历经近10年的临床应用及经验飞速增长，其已渐渐变成医治复杂动脉瘤(宽颈、大型、巨大型动脉瘤)的主要方法，甚至是破裂的颅内动脉瘤的治疗上，动脉瘤的栓塞率极高 [12] ，比传统治疗方案更具经济性 [13] 。

2011年至2014年，在PED临床应用文件中，PED的应用范围仅限于24岁以上的大型或巨大型颈动脉瘤即颈内动脉上岩骨段到垂体上动脉段大型或巨大型宽颈动脉瘤的患者。该装置是一种安全有效的治疗复杂动脉瘤的突破性治疗方法，通常不适合传统的血管内技术 [8] [14] [15] 。随后的研究表明PED有治疗小动脉瘤的潜力、可行性和优越性。第一个关于PED应用于小中动脉瘤的实验，是研究其治疗小中宽颈动脉瘤的研究。这个实验的一年随访结果为：患者小中宽颈动脉瘤的最终完全闭塞率达到81.9% [16] 。研究之后，pipeline血流导向装置的使用适应症开始到从岩骨到垂体上动脉段大型巨大型动脉瘤延伸到颈内动脉终末段的中小型未破裂的动脉瘤。然而，随着PED临床试验的不断发展，在各国的临床应用的范围上也有所扩大。在目前报道的文献中，接受PED治疗的患者的年龄也逐渐的扩大到5~83岁 [17] [18] 。该部分更加规范、明确了PED治疗IAs的年龄范围，并同时践行了PED可以治疗小中型未破裂动脉瘤的想法。

根据上市前的许多研究及FDA的批准，PED已成为颅内动脉瘤的标准治疗选择。在2015年，第三代PED应运而生。该设备现在允许重新定位和重新部署，在部署过程中具有更大的可控性。2018年，PED在中国的上市会上，它是唯一通过FDA、CFDA和CE认证的血流导向装置。PED三代更新，该年在我国也充分得到了认可并应用于临床。

现在的临床手术，已逐步将PED技术引入神经干预领域，现已是脑动脉瘤治疗的一个范式转变。PED的创新设计是多年来重新设计的产物和技术的进步。目前，PED已被广泛应用，往往是治疗复杂颅内动脉瘤的优选方法。设备的有效传递和准确定位是安全和成功的重要因素。新一代的设备也更易于使用和减少程序的长度 [7] 。2021年中国NMPA正式批准Pipeline密网支架治疗颅内中小型颅内动脉瘤。从此，PED在中小型颅内动脉瘤的治疗上迅猛发展。

2.2. 神经外科届对其治疗IAs的看法

神经外科界表示Pipeline密网支架的出现，意味着颅内动脉瘤治疗的颠覆性创新和突破。他们起初认为，PED仅用于治疗颅内难治性未破裂动脉瘤，治疗结果表明，PED不仅仅只限于难治性、未破裂动脉瘤。近年来，该装置的发展前景有目共睹，相关专家也表明，其同样适用于前循环远端动脉瘤 [19] 和后循环动脉瘤 [20] 。随着设备的不停发展完善、愈加先进和手术案例丰富、经验积累，PED在颅内复杂动脉瘤的医治范围不断扩大到难治性小动脉瘤、远端动脉瘤、后循环动脉瘤、梭形动脉瘤、椎动脉夹层动脉瘤等 [2] ，再如眼动脉段动脉瘤、大脑中动脉段动脉瘤等。

PED在颅内动脉瘤中的常见适应症不断扩展过程如上所示，常见动脉瘤方面的应用，现研究也已大致全面，但对于非常见的IAs的研究较少，下文就此方面重点讲述。

2.3. PED在非常见IAs方面的应用

2.3.1. 在破裂的IAs方面的应用

Cooper JB等人 [21] ，Zhong W等人 [22] 均研究了PED在急性破裂动脉瘤方面的应用，术后随访结果：动脉瘤的完全闭塞率分别为68.75% [21] 、84.40% [22] ，特别是急性破裂动脉瘤的栓塞效果更佳，术后再出血率明显降低。因此，从上述教授的研究中得出，我们应选择性地将PED用于急性破裂的IAs。此外，辅助栓塞可能会增加与手术相关的行程，但是，它确实可以减少急性破裂IAs的再出血。

2.3.2. 在椎动脉夹层动脉瘤(Vertebral Artery Dissecting Aneurysm, VADA)方面的应用

赵睿、卢楠等人在PED治疗VADA研究中，平均7.7个月的动脉瘤闭塞率的随访结果达到85%。Liang等人，在PED治疗VADA的后循环夹层动脉瘤中，平均5.5个月的动脉瘤闭塞率的随访结果达到91.7%，表明PED对VADA的治疗有效性高 [23] 。Fischer等人观察到接受PED治疗的VADA患者，其中67%完全闭塞，29%灌注减少；发病率为5%，死亡率为8%。Cotley等人研究了V4夹层动脉瘤患者接受了PED治疗，DSA随访检查显示VADA完全闭塞率为88.9%，这也说明了PED尤为是治疗后循环V4夹层动脉瘤的有效方法 [24] 。上述专家们的研究中，我们可以得出，PED在VADA治疗方面的显著优势：PED在载瘤动脉重塑和重构方面具有明显优势。虽然VADA通常涉及大量血管(包括载瘤动脉的近端段和远端段，而不仅仅是动脉瘤部分)，但是PED可帮助重塑整个载瘤动脉段，治疗动脉瘤，并栓塞假腔；而且其栓塞率较高，功能预后较好，严重致残率较低，死亡率较低。

2.3.3. PED在眼动脉段动脉瘤(Internal Carotid-Ophthalmic Aneurysm, COA)方面的应用

Adeeb N等人比较了Neuroform EZ支架和PED支架治疗COA的疗效，最后一次随访两组达到的完全闭塞率为：支架辅助栓塞组为75.9%，PED组为81.1%。两组疗效相似，但PED支架治疗组复发率和再治疗率较低。DiMaria等人比较了COA的PED治疗和COA的支架辅助栓塞治疗的疗效显示：支架辅助栓塞组的动脉瘤完全闭塞率在术后一年随访中为54.0%，在最后一次随访中为50.9%。PED治疗组的动脉瘤完全闭塞率在术后一年随访中为85.3%，在最后一次随访中为74.6%。充分证明了，PED在眼动脉段动脉瘤的栓塞治疗上，具有更稳定的囊内血栓形成、更低的复发率和更高的长期闭塞率 [25] 。

2.3.4. 在大脑中动脉段动脉瘤方面的应用

大脑中动脉瘤载瘤动脉细，栓塞途径迂回，或载瘤动脉本身解剖复杂，特别是当载瘤动脉与主干血管角度过小，或动脉瘤颈分支动脉与主干动脉角度呈锐角时，微导管可能无法顺利就位，可能导致手术失败。Kan等人表明大脑中动脉的分叉动脉瘤在PED治疗中效果不佳。PED结合弹簧圈可使动脉瘤早期完全闭塞，提高完全闭塞率，降低再治疗率。相关研究表明颈内动脉大脑中脑动脉段动脉瘤采用PED治疗，闭塞率<80%，低于颈内动脉瘤的闭塞率。然而，PED在大脑中动脉瘤中的应用仍然存在争议，主要是由于相对较低的闭塞率和缺血性并发症的高发生率。统计数据分析表明：PED用于大脑中动脉瘤的闭塞率为80.0%，总体并发症发生率为20.0%。PED对于大脑中动脉复杂动脉瘤是可行的和有效的，可以作为传统手术的重要替代方案，但可能具有更高的缺血性并发症风险，特别是M1段动脉瘤。综上所述，PED对于大脑中动脉段动脉瘤的治疗方面，益处与风险并存，应严格掌握适应证，并结合弹簧圈的使用和个性化治疗，这些对提高栓塞成功率和减少手术并发症而言非常重要 [26] 。

2.4. PED对于IAs的治疗优势显著

① 手术并发症的风险明显降低；② 动脉瘤的栓塞率极高 [12] ；③ 特别是在治疗大型或巨大型动脉瘤的治疗上，更安全有效且在费用上比传统治疗方法更具经济性 [13] ；④ PED治疗复杂动脉瘤的方案以其微创及动脉瘤再出血率、复发率显著降低而越来越被动脉瘤患者所接受，同时其疗效也得到了充分肯定，这些并发症发生率随着介入技术的不断提高和介入材料的不断改进，发生率逐渐降低。但是手术的局限性仍然有待于研究，下文则就此方面列举并分析其带来的局限性。

3. PED手术的局限性

3.1. 术后动脉瘤破裂

PED植入术后引起的动脉瘤破裂并不常见，但是手术后依然可能存在动脉瘤再次破裂的风险，可是一旦发生二次破裂，患者的生命危险呈急速上升，并且治愈的几率更加渺茫。发生该并发症的机制主要是：PED支架覆盖于瘤颈，促进其血栓形成 [8] ，然而血栓的快速形成，可能是动脉瘤壁不稳定的高危因素 [24] 。其血栓内的白细胞可能会释放大量蛋白酶、溶解酶等，诱发载瘤动脉管壁的不稳定因素，造成其二次破裂。近年来，一项关于腹主动脉瘤的研究表明：血栓的形成过程中。其内的白细胞会分泌、释放和激活一些水解活性高的蛋白酶，使其所在动脉瘤壁失去原有的稳定性，参与了瘤壁细胞结构成分的降解，发生了自身溶解和炎症反应，导致了动脉瘤的再次破裂。同理而言，PED支架治疗颅内动脉瘤，发生的二次破裂，可能与此大有关联 [27] [28] [29] 。相关报道显示，该并发症发生率约为3% [30] 。

3.2. 术后脑实质出血

对比PED栓塞动脉瘤术后动脉瘤破裂而言，术后载瘤动脉远端发生迟发性脑实质出血更难解释。PED 植入血管内有血流动力学发生了改变，再加之术后数月内双抗血小板药物维持治疗，通常也会有加剧术后出血的风险。特别是在支架介入栓塞治疗过程中、内皮的损伤，或者介入导管所造成的血管痉挛都可能引起的缺血性卒中，也是成为术后脑实质出血的潜在风险 [31] 。PED支架栓塞颅内动脉瘤引起的术后脑实质出血的原因，目前尚不明确，可能与以下因素有关：① 术后抗血小板药物的应用。双抗血小板药物的应用是增加出血的发生概率和脑实质血肿大小的危险因素 [29] 。支架治疗出血性并发症与氯吡格雷高反应有关 [32] 。② 血流动力学改变。PED支架的网孔高密度性，更利于载瘤动脉血管中血流得引流，将大部血流有效的导向远端血管，重塑血流的 [8] 同时也增加了远端血管的血流承受能力，其血流压力过高，可能引起其发生超负荷作用，出现高灌注综合征，从而发生脑实质出血 [33] 。③ 术后支架的脱落。支架覆盖瘤体不牢固，由瘤颈脱出，损伤血管内壁，导致该并发症的发生。相关研究显示PED植入术后出现迟发性脑实质出血概率约为3% [30] 。

3.3. 术后分支动脉的闭塞

由于PED支架的血流导流效益强大，载瘤动脉相邻和分支动脉的受累严重，被导流过多或长期受压，导致其内血流减少，缓慢甚至闭塞。但是由于颅内血运丰富、血管众多、循环代偿(Willis环及颈外动脉系统等) [31] [34] 。相关的研究报道；小的旁支动脉堵塞引起的并发症风险较小，通常不会引起的太大的临床症状，但是也不能排除其会引起缺血坏死的可能性。

3.4. 术后支架内狭窄或闭塞

PED支架促进瘤体内血栓的形成 [8] 和加速载瘤动脉血管内皮的增长 [32] 。急速的血栓形成，附着支架，过分累积；或者内皮细胞的过度增生，压迫支架，使其变形，内径变小，最终导致支架内的狭窄或闭塞。支架治疗后缺血并发症发生可能与氯吡格雷的抵抗有关 [35] 。PED植入术后其所引发的缺血性并发症发生率为6%，而后循环动脉瘤发生率更高 [30] 。相关研究表明：术后载瘤动脉血运的突然改变；支架为受损内膜提供了生长条件使其快速生长；同时血栓封堵动脉瘤，以及术后抗血小板药物疗效 [4] [36] ，可能都是导致缺血性并发症的主要原因。

3.5. 术后非常见并发症

术后海绵窦瘘的形成、载瘤动脉硬化、支架覆盖引起的夹层动脉瘤等。

3.6. PED术后的光明前景

PED术后的局限性及并发症发生因素逐步清晰，谨慎、规避，将风险降至最低，便会有效提高IAs患者的栓塞率及痊愈率。

4. 总结与展望

简而言之，PED是一种更安全、更有效的支架，对于一些形状复杂的颅内动脉瘤，PED提供了传统弹簧圈栓塞的替代方案，其应用范围不断扩大。现在，它已经从未破裂的巨大动脉瘤扩展到破裂、夹层、难治的小动脉瘤和分支段动脉瘤。它使栓塞治疗颅内动脉瘤的成功和减轻颅内动脉瘤患者的痛苦成为现实。同时，值得深思的是，有必要继续积累应用经验，探索手术适应症，加强预测、预防和处理并发症的能力。通过我们的不断研究和实践，相信Pipeline密网支架可以带来更好的临床效果。

基金项目

山东省医药卫生科技发展计划项目(编号：2017WS560)。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]