APRI、TyG在MAFLD诊断及其纤维化中的预测价值

Predictive Value of APRI and TyG in the Diagnosis of MAFLD and Its Fibrosis

摘要: MAFLD现在是导致终末期肝病的第二大原因，也是美国等待肝移植的成年人中原发性肝癌的第二大常见原因。MAFLD由良性非酒精性脂肪肝(NAFL)和较严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)组成。MAFLD患者存在进展为显著肝纤维化的高风险。MAFLD向NASH的进展被认为是未来纤维化和肝硬化发展的驱动力。并且肝纤维化的严重程度与肝脏相关的发病率和死亡率有很强的相关性。肝活检被认为是确定MAFLD的金标准，因为出血和并发症的风险增加不建议常规使用。目前临床上筛查MAFLD最常用的检查为腹部超声，但该检查有个重要的局限性：当脂肪变性较轻(<30%)时，其敏感性较低。虽然CT及MRI在诊断脂肪肝中敏感性比超声高，但因其价格昂贵，临床难以推广使用。目前确定无创的生物标志物是尚未满足的临床需求。寻找其他无创血清学指标用以评估MAFLD的纤维化程度成为当前研究的重中之重。本文对天冬氨酸转氨酶/血小板比值(APRI)、甘油三酯葡萄糖指数(TyG)对代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患者肝纤维化的诊断效能进行了综述，期望对后续的研究和治疗带来一定的启示。

Abstract: MAFLD now is the second leading cause of end-stage liver disease. It is also the second most com-mon cause of primary liver cancer among adults waiting for a liver transplant in the United States. MAFLD consists of benign non-alcoholic fatty liver disease (NAFL) and more severe non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Patients with MAFLD are at high risk for progression to significant hepatic fibrosis. The progression of MAFLD to NASH is thought to be a driving force for the future develop-ment of fibrosis and cirrhosis. Moreover, the severity of hepatic fibrosis was strongly correlated with liver-related morbidity and mortality. Liver biopsy is considered the gold standard for determining MAFLD and is not recommended for routine use because of the increased risk of bleeding and com-plications. Abdominal ultrasound is currently the most commonly used test in clinical screening for MAFLD, but this test has an important limitation: when steatosis is mild (<30%), it is less sensitive. Although CT and MRI are more sensitive than ultrasound in the diagnosis of fatty liver, they are dif-ficult to popularize clinically due to their high cost. There is currently an unmet clinical need to identify noninvasive biomarkers. Finding other noninvasive serological indicators to evaluate the degree of fibrosis in MAFLD has become the priority of current research. In this review, the diagnos-tic efficacy of aspartate aminotransferase/platelet ratio (APRI) and triglyceride glucose index (TyG) on hepatic fibrosis in patients with metabolism-related fatty liver disease (MAFLD) was reviewed, hoping to bring some enlightenment for subsequent research and treatment.

1. 背景

MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, MAFLD)，是世界上最普遍的肝脏疾病，全球患病率高达25% [1] ，它是导致肝硬变和肝细胞癌的主要原因 [2] 。越来越多的有关MAFLD发病机制的研究发现，MAFLD起源于代谢功能紊乱的基础状态，故理应将其作为一种独立疾病进行积极的肯定性诊断。据报道，非酒精性脂肪肝在肥胖者中的发病率在75%至100%之间 [3] 。严重危害人类健康并给社会带来了巨大的卫生及经济负担 [1] 。膳食热量过高、膳食结构不合理等不健康饮食习惯，久坐、少动等不健康生活习惯都是导致MAFLD发病率不断增高原因之一。MAFLD的高患病率将导致肝细胞癌(HCC)、失代偿期肝硬化和肝脏相关疾病死亡率的增加。尽管非酒精性脂肪肝患者的主要死因是心血管疾病和肝外恶性肿瘤，但是，纤维化的存在，特别是晚期纤维化，是肝脏相关结果和总体死亡率的一个关键预后标志 [2] 。

MAFLD在世界各大洲的发病率都很高，但南美洲(31%)和中东(32%)的发病率最高，其次是亚洲(27%)、美国(24%)和欧洲(23%)，而非酒精性脂肪肝在非洲不太常见(14%) [4] 。由此可见，MAFLD的发病率存在种族差异。这也跟各种族饮食及生活习惯密切相关。虽然非酒精性脂肪肝的患病率各不相同，但在整个亚洲都是在上升的。

MAFLD代表了广泛的组织病理学异常，从简单的脂肪变性到伴或不伴纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最终是肝硬化和肝细胞癌 [5] 。MAFLD的病理过程暂定遵循“三击”过程，即脂肪变性、脂肪毒性和炎症。MAFLD的发病机制迄今尚不清楚。目前已经提出了几种机制中，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)似乎在MAFLD的发病机制中起着关键作用 [6] ，目前发现的发病机制还有脂质代谢异常、氧化应激和宿主炎症反应密切相关。有报告显示，儿童肥胖率也在逐年上升。并且学龄期体重增加比成年后期体重增加患MAFLD的风险更高 [7] 。全球肥胖率增加所带来的与肝脏疾病相关的风险是各国共同担心的健康问题。

肝脏比其他任何实体器官都更具有通过组织修复来适应损伤的非凡能力。肝纤维化是对许多慢性损伤原因的高度保守和协调的保护性反应 [6] 。在过去的十年中，纤维化在成年人中的患病率日渐上升，由此可见，纤维化的带来的负面的健康风险因素不容忽视。所以现在更需要能早期识别肝纤维的有用指标。在过去几年发表的数据中，MAFLD的肝脏相关死亡风险随着纤维化阶段的增加而呈指数式增长 [8] [9] [10] 。MAFLD在普通人群中的高流行状态使其与其他慢性肝病并存成为趋势，一般认为肝纤维化及早期肝硬化若能得到及时有效干预病情存在很大程度上延缓其进一步进展或可能存在可逆性 [11] 。故早期诊断MAFLD、确诊肝纤维化并及时有效干预为防止其进一步发展是全球追求的共同目标。

目前评估肝纤维化的主要方法包括影像学(超声、CT、MRI)、病理检查、血清学及无创模型诊断等。肝脏活检仍然是目前诊断MAFLD最权威的方法，也是“金标准”。活检的优势显而易见，它是最有助于MAFLD进行病理学分期的检查方法，有助于纤维化程度的分期；也有助于提供预后信息。然而，肝脏活检也存在一定的局限性，一、肝脏活检首先是有创检查，对病人来说是痛苦的，并存在出血、感染、胆汁泄露(<0.01%)、对其他器官的损害的风险，更严重的是存在罕见的死亡风险 [12] 。二、其检查结果受病理采样及医生主观因素的影响，不适宜作为早期监测肝纤维化程度的方法 [13] 。三、不符合成本效益，让每一个非酒精性脂肪肝患者进行肝脏活检是不可行的，更没有必要。目前推荐腹部超声作为诊断肝脂肪变的首选及筛查方法。但腹部超声诊断脂肪肝的灵敏度有限，当肝细胞脂肪变程度<20%时超声的准确性是下降的；并且在BMI > 40 kg/m²的受试者中，超声的检测性能不佳 [14] 。CT或MRI可用于诊断中度和重度肝脂肪变性，但其价格昂贵，临床难以推广使用。超声弹性技术虽可提高肝纤维化检出率，但受肥胖、肝脏炎症程度、肝功能及胆红素等影响大，存在局限性 [15] 。基于CT和MRI的技术，特别是磁共振波谱和磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)，是比超声更敏感的脂肪变性定量技术 [16] 。磁共振成像衍生的质子密度脂肪分数的评估效果与磁共振波谱非常接近，相比它更实用，有研究称，MRI-PDFF可以作为临床无创评估肝脂肪变的首选方法。肝纤维化血清分子生物学诊断目前缺乏统一标准，且肝纤维化病理过程复杂，单个血清标志物受其他因素干扰大，准确性不稳定。至今尚无证据显示血液生物标志物可能替代影像学检查诊断脂肪肝，还没有可用的非侵入性或微创检测来提供与肝活检获得的数据一致性。目前仅在大型流行病学调查或特殊临床情况时才使用血液生物标志物或肝脂肪指数等评分诊断脂肪性肝病。

一旦非侵入性检测手段能够评估疾病活动和肝纤维化程度，肝活检组织学检查就将仅用于疑难或复杂病例MAFLD的诊断，例如排除其他类型的肝病、捕获疾病进展的隐匿特征。MAFLD可进展为晚期纤维化和肝硬化，强调早期诊断的重要性、肝活检的局限性突出了迫切需要寻找非侵入性标志物来评估MAFLD和NASH。

2. 预测肝纤维化无创指标的现状

识别和验证潜在的新的非侵入性生物标志物是MAFLD研究的关键领域。MAFLD研究领域的诊断学发展可分为两大类：检测和量化纤维化存在的模式和旨在建立NASH诊断的模式。诊断MAFLD和NASH的标记物比纤维化标记物更常用，因为临床使用更容易，尽管肝活检仍然是诊断NASH的金标准。鉴于肝纤维化是唯一准确预测肝脏不良结局的肝病理学改变，在MAFLD患者中诊断显著肝纤维化和肝硬化对预后判断的价值大于区分单纯性脂肪肝与NASH。许多因素可以影响MAFLD患者肝纤维化的动态变化，应用临床参数和血清纤维化标志物不同组合的多种预测模型，可粗略判断有无显著肝纤维化(≥F2)和进展期肝纤维化(F3, F4)，其中NAFLD纤维化评分(NFS)的诊断效率可能最高。然而，现有的肝纤维化无创预测模型并不符合“诊断准确性报告标准”对诊断性检测的质量要求。

近年来，MAFLD患者无创肝纤维化血清学模型成为研究热点，如GPR、APRI、NFS、FIB-4等。现今认可度较高的无创肝纤维化诊断模型主要包括天冬氨酸转氨酶/血小板比值(APRI)模型、Forns指数模型等。近年也有报道指出，基于4因子的纤维化指数(FIB-4)模型适用于肝纤维化诊断与分期。在美国肝病学会MAFLD诊疗指南中 [17] 推荐FIB-4或NFS有助于进展期肝纤维化或肝硬化MAFLD患者的诊断。且NFS粗略判断进展期肝纤维化的诊断效率可能最高。FibroScan是一种在超声诊断基础上建立的肝纤维化检测方法，具有快速、便捷、非创伤性的特点，且FibroScan评价进展期肝纤维化的效能优于无创血清学模型 [18] [19] 。但上述无创方法单独应用时均存在局限性，可能造成假阳性、假阴性等结果发生。因此，有必要开发准确和可靠的非侵入性手段来评估肝纤维化的严重程度。联合这些无创指标对于MAFLD的诊断及纤维化程度可能比单纯一种无创指标有更强的特异性。

2.1. APRI在MAFLD诊断及评估纤维化程度中的预测性

APRI评分，即天冬氨酸氨基转移酶与血小板计数比率指数。是由Wai等 [20] 通过丙肝患者的队列研究提出和验证，具有较高的肝纤维化诊断效能。APRI模型中含AST与PLT指标，可排除由肝炎活动所致转氨酶水平异常升高引起的波动，较单纯肝功能指标预测更具科学性，更能准确评估肝纤维化程度 [14] 。APRI最早是用于慢性丙型肝炎肝纤维化的评估模型，有研究证明，APRI超过1.5则丙型肝炎存在明显的肝纤维化 [21] 。后来，很多研究对APRI在乙型肝炎患者肝硬化评估中的作用进行研究，结果表明肝纤维化中APRI的敏感度与准确度相对较高，在严重肝纤维化以及早期肝硬化诊断中也具有很高的特异度，而敏感度较低。Wai等 [20] 研究得出结论：APRI与纤维化分期显著相关，在预测显著纤维化和肝硬化方面均准确。许贞贞，李仪等人 [22] 研究结果显示，APRI评分与肝脏硬度值呈正相关(均 < 0.05)。林姗姗、萧焕明等人 [23] 的研究中，APRI对于CHB合并脂肪肝患者显著肝纤维化、进展性肝纤维化、早期肝硬化的均有较高的诊断价值。Antonello E. [24] 等人研究得出，患有MAFLD的儿童和青少年的APRI明显高于没有MAFLD的儿童和青少年。Behnaz Amernia等人 [23] 研究结果显示，与FIB-3和AST/ALT比率相比，APRI是区分肝纤维化F4和F1与F2和F4的最佳指数。并表明在FibroScan不可用的情况下，APRI是评估MAFLD患者肝纤维化的最佳指标。尽管Forns等人的指数在预测无显著纤维化方面优于APRI，但其公式复杂。APRI无需计算器的帮助就能够快速计算，且具有成本低、可重复的优点。此外，APRI已经在很多地区被允许用一个简单的公式来预测显著纤维化和肝硬化。与肝活检和其他非侵入性方法相比，APRI似乎是评估肝纤维化/脂肪变性的有希望的生物标志物，APRI已成为早期评估肝脏纤维化的成熟预测工具。

2.2. TyG指数在MAFLD诊断及评估纤维化程度中的预测性

TyG指数，即甘油三酯-葡萄糖指数。有研究表明，TyG指数对成人MAFLD具有较高的诊断价值，TyG指数越高，MAFLD的发病率就越高 [25] [26] 。TyG指数最早由Simental-Mendia等人 [27] 提出用于评价IR，有助于诊断脂肪肝变性。有研究发现TyG指数与糖尿病、心血管疾病、MAFLD的进展有关 [28] 。Khamseh, M.E等人 [29] 研究指出，TyG指数的增加与MAFLD纤维化评分和MAFLD严重程度的恶化呈正相关。Mohammad E.等人 [30] 研究表明，在非糖尿病的超重/肥胖个体中，TyG及其相关参数与MAFLD存在显著相关。Fedchuk等人 [31] 报道称，与肝活检相比，TyG对MAFLD的诊断准确率为90%，但无法区分中度和重度脂肪变性。Kim等人 [32] 报道了TyG指数与韩国成人MAFLD纤维化评分评估的肝纤维化之间的显著关系。MAFLD患者的TyG及其相关指标水平较高。与此同时，一些研究表明，TyG指数与其他指标(如体重指数(BMI)和腰围(WC))相结合，是诊断和预测感染性疾病结局的有力工具 [33] 。以上研究发现与以往的研究是一致的，表明TyG指数是筛查普通人群MAFLD的可靠指标，也是评估肝纤维化的有用工具。因此，TyG指数可广泛用于MAFLD个体的识别和后续管理 [25] 。

2.3. APRI、TyG与其他无创血清学指标的对比

目前被提出的无创血清学指标有许多，包括早年提出的HA (透明质酸)、LN (黏连蛋白)；CIV (IV型胶原)；PCIII (III型前胶原)、NLR (中性粒细胞淋巴细胞比值)；还有近些年国际指南认可度很高的FIB-4 (基于4因子的纤维化指数)；NFS (非酒精性脂肪肝纤维化积分)；LSM(肝脏硬度测定)等等。比较各个无创指标评估MAFLD纤维化程度也是近几年的研究热点。冷雪君等人研究表明HA诊断进展性肝纤维化的灵敏度高于CIV。由于肝纤四项指标均反映血清细胞外基质的变化，受肝脏炎症活动指数的影响，故其对纤维化评估的效果整体欠佳，越来越多的学者旨在发现新型的评估标志。国外研究结果曾发现，FIB-4和APRI在预测明显和严重肝纤维化方面具有相似的诊断准确性，而FIB-4在预测肝硬化方面则优于APRI。在以往的成人研究中，包括由AST、丙氨酸转氨酶(ALT)和/或血小板得出的天冬氨酸转氨酶(AST)与血小板比值指数(APRI)和纤维化-4指数(FIB-4)在内的各种参数已被用于评估MAFLD的组织学变化 [34] [35] 。对MAFLD指南的系统回顾表明，纤维化评分，包括FIB-4，是识别肝纤维化风险患者的可接受的预测指标。此外，这些参数与肝脂肪变性之间的关联在以往的研究中也有报道 [36] 。Rihamonti等人 [24] 报道，APRI是肥胖青少年MAFLD的有效预测指标。虽然有研究报道称FIB-4比其他参数(包括APRI)更准确地预测MAFLD及其肝纤维化。但APRI很高的预测价值也是不可否认的。TyG指数是诊断MAFLD的可靠指标，也是评估肝纤维化的有用工具。

3. 未来展望

肝纤维化是各类慢性肝病及肝硬化的病理基础，近年来的研究认为早期肝纤维化经适当治疗可以逆转，所以MAFLD的肝纤维化的早期诊断也极为重要。目前国内外对肝纤维化诊断最可靠的方法依然是肝穿刺组织活检，但肝穿本身也存在局限性，故寻找可靠的无创指标对肝纤维化诊断是非常有必要性的。根据国内外研究发现，APRI及TyG有望成为评估MAFLD肝纤维化的推荐使用的方法。但需要更大队列研究来证实APRI及TyG的预测价值。目前MAFLD尚无特效药物，寻找能早期预防或逆转纤维化的药物也是未来的重要研究方向。

4. 结论

综上所述，APRI指数、TyG指数对MAFLD有较高的诊断价值，二者均能很好地评估MAFLD的纤维化程度，并对早期肝硬化有预测价值。在未来可以用于早期诊断MAFLD纤维化的重要无创指标。因此，二者均可以在临床上推广使用。

NOTES

^*通讯作者。