慢性乙型肝炎患者合并非酒精性脂肪性肝病的大流行现状及影响

Prevalence and Impact of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients with Chronic Hepatitis B

摘要: 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是全球性的公共卫生难题。由于人们生活习惯的转变，中国及全球范围内的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率呈现持续上升态势。基于此，CHB与NAFLD共患病的现象也日渐增多。本综述探讨了CHB合并NAFLD的流行现状以及CHB患者并发NAFLD的肝纤维化、心血管疾病、肿瘤事件的风险。最后，本文探讨了NAFLD对CHB患者预后的影响。适当的管理和正确的治疗对CHB合并NAFLD患者不可或缺。

Abstract: Chronic hepatitis B (CHB) is a public health problem globally. With the change of people’s lifestyle, the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in Asia and the world continues to rise. Based on this, the concurrence of CHB with NAFLD is increasing. This review discussed the preva-lence and the risk of liver fibrosis, cardiovascular disease and tumor events in CHB patients con-current with NAFLD. Finally, this article explores the impact of NAFLD on the prognosis of CHB pa-tients. Proper management and correct treatment are essential for CHB patients concurrent with NAFLD.

1. 引言

慢性肝脏疾病负担在全球范围内正在加重。而导致慢性肝病的最常见的原因是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，这两类疾病也是导致肝硬化和肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等肝脏相关并发症发生和死亡风险增加的原因 [1] [2] [3] 。由于NAFLD也在全球范围内流行 [2] ，包括CHB流行的亚洲 [3] ，肝脏脂肪变性(hepatic steatosis, HS)与CHB共存可能很常见 [4] [5] [6] 。基于此，本文就CHB患者并发NAFLD的流行现状及影响作此综述。

2. 流行病学

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染目前仍是影响国际卫生关系的难题。CHB是指HBV表面抗原(hepatitis b surface antigen, HBsAg)和/或HBV脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, HBV DNA)阳性6个月以上且HBV持续感染引起肝脏慢性炎症性疾病 [7] 。据估计，在全球范围内，2019年，CHB全年龄段患病率约4.1%，相当于近3.16亿感染者，HBV相关疾病估计导致55.5万人死亡，占所有肝炎相关死亡的48.8%。CHB是导致癌症死亡的主要病因(39.5%)，也是导致肝硬化死亡的第三大病因(22.5%)；其中约331,000人死于HBV相关肝硬化，约192,000人死于HBV相关癌症 [1] 。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗联系紧密的代谢应激性肝脏损害病变，在组织学上可包括非酒精性脂肪肝变和非酒精性脂肪性肝炎，病理检查应满足肝脏活检提示肝细胞脂肪变性 ≥ 5% [8] 。随着其逐渐进展，会出现肝纤维化、肝硬化和HCC [8] 。代谢综合征(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)已被证明是NAFLD的预测因子 [9] 。由于现代社会人群高脂高糖的饮食习惯和久坐的生活方式，肥胖和2型糖尿病等代谢综合征的日益流行，NAFLD的患病率也随之而急剧增加 [10] 。2019年，NAFLD的全球患病率已至30.6% [2] 。一项纳入了237项研究进行的荟萃分析结果显示，在亚洲总体人群中，NAFLD的患病率为29.62%且呈持续上升趋势。并且亚洲NAFLD相关HCC的年发病率为1.8例/1000人，每年总死亡率为5.3例/1000人。其中，中国NAFLD患病率更是高达29.81% [3] 。

不可忽视地是，由于CHB和NAFLD的高患病率，许多CHB患者同时合并NAFLD或者HS。一项在中国东南部进行的以社区为基础的前瞻性研究显示，CHB人群的NAFLD患病率估计为26.76% [4] 。PAISR等人的研究指出CHB患者的肝脏脂肪变性的患病率分别为21%和43% (p < 0.001) [5] 。Zheng等人进行的一项纳入28,648名患者的荟萃分析结果显示，CHB合并HS的患病率高达32.8%，其中男性和肥胖的CHB患者的HS患病率更高 [6] 。但根据Gao等人的研究资料表明，即使在已进行抗病毒治疗的CHB病人中，NAFLD的患病率仍高达24.1% [11] 。而NAFLD不但可能发展为肝硬化等慢性肝病的死亡，还与心血管疾病发生相关 [12] [13] [14] 。Targher研究团队进行了一项荟萃分析，涉及34,043名成年个体(36.3%患有NAFLD)，约2600例患者出现心血管疾病结果。资料表明，与非NAFLD患者相比，患有NAFLD的患者发生心血管事件的风险更高(随机效应比值比1.64)，并且更“严重”的NAFLD患者也更有可能发生心血管疾病事件(随机效应比值比2.58) [12] 。另外，Lee的小组纳入了5121名既往无冠状动脉病史或大量饮酒的无症状个体进行前瞻性研究，1979例患者经超声诊断为NAFLD。结果显示动脉粥样硬化斑块(校正比值比1.18，p = 0.016)和非钙化斑块(校正比值比1.27，p = 0.003)在NAFLD患者中更易发生，这表明NAFLD患者心血管风险增加 [13] 。除此之外，NAFLD与肿瘤的高发也密切相关。Kim等研究者从韩国一家三级医院纳入25,947名受试者，其中8721人(33.6%)患有NAFLD，平均随访7.5年，结果表明NAFLD组的癌症发病率高于非NAFLD组(782.9比592.8/10万人/年，危险比1.32，p < 0.001)。其中，NAFLD与三种癌症最密切相关：HCC (危险比16.73，p = 0.008)，男性大肠癌(危险比2.01，p = 0.02)，女性乳腺癌(危险比1.92，p = 0.01) [15] 。同样地，在Mantovani等研究者开展的一项纳入182,202名中年人(24.8%患有NAFLD)的荟萃分析中，8485例病人出现不同部位的肝外癌。NAFLD与患胃肠道癌(食道癌、胃癌、胰腺癌或结直肠癌)的风险增加近1.5倍至2倍。此外，NAFLD与患肺癌、乳腺癌、妇科癌或泌尿系统癌的风险增加约1.2倍至1.5倍 [16] 。那么并发NAFLD的CHB患者是否有着同样的或者更高的肝脏纤维化风险、心血管疾病风险及癌症风险？

3. CHB患者并发NAFLD的肝脏纤维化风险

CHB并发NAFLD可能会协同加速肝脏纤维化的进展。Zheng等人的荟萃分析结果显示，CHB合并HS患者的显著纤维化患病率为41.68%；进展期纤维化的患病率为37.96% [6] 。Choi 等人对接受肝脏活检的CHB患者进行了一项回顾性研究。结果表明，在1089名CHB并发脂肪性肝炎的患者中，进展期肝纤维化的患病率为40%。与单纯CHB患者相比，并发脂肪性肝炎的CHB患者更容易发展为进展期肝纤维化，出现肝脏相关结局或死亡的时间更短 [17] 。同时，Mak等人招募330名CHB患者。4.2%的患者在基线时患有进展期纤维化和肝硬化，随访3年后纤维化患病率增至8.7%。持续严重的HS患者肝纤维化进展率高于无HS患者(41.3% vs. 23%, p = 0.05)，HS与CHB患者的纤维化进展独立相关 [18] 。并且，Hui等人对1202例CHB患者研究发现，并发轻度HS和严重HS时肝脏纤维化的患病率分别为12.6%和23.2% (p = 0.005)，这表明严重HS与CHB患者的纤维化增加有关 [19] 。除此之外，在涵盖60,213名CHB患者(37.1%合并患有HS)的16项研究中发现，HS 也与肝硬化风险增加有关，HS是CHB患者肝硬化的独立危险因素 [20] 。由此见得，CHB患者并发NAFLD可增加肝脏纤维化和肝硬化的风险。

4. CHB患者并发NAFLD的心血管疾病风险

已有部分研究证明，HBV感染与心血管疾病风险增加有关 [21] [22] [23] [24] 。Chun等人在研究中指出，在CHB患者中，显著的肝纤维化与心血管疾病的风险独立相关 [25] ，而并发HS可促进CHB患者进展为肝纤维化和肝硬化，因而并发HS可能会加重CHB患者心血管疾病的风险。这在一些研究中得到了证实。香港学者进行了一项前瞻性研究，对1466名CHB患者开展了平均88 ± 20个月的长期追踪，其中有188名患者(12.8%)患有代谢综合征。结果显示并发代谢综合征的CHB病人中出现心血管疾病的累积几率大于无代谢综合征的病人(8.0% vs. 2.1%, p < 0.001) [26] 。类似地，Leow等人从10个亚洲医疗中心招募了1080名患者并开展了调查，结论表明，有和没有HS的CHB患者发生重大心血管疾病风险的比率分别是48%和20% (p < 0.001)，并且心血管疾病风险随着代谢综合征程度的增加而显著地逐步增加 [27] 。NAFLD与心脏并发症相关的病理生理机制尚不完全清楚，低度全身炎症、内皮功能障碍、肝脏胰岛素抵抗、氧化应激和脂质代谢改变等都是NAFLD增加心血管疾病风险的一些机制 [28] 。在NAFLD患者中，低级别全身炎症是由食物、胃肠道、遗传等宿主因素、内脏脂肪组织和肝脏之间的复杂相互关系产生的，其在与NAFLD相关的心肌病和心律失常的病理生理学中起着至关重要的作用 [14] 。

5. CHB患者并发NAFLD的癌症风险

近期的一项纳入60,213名CHB患者(6.5%患有HCC)的荟萃分析中发现，HS可显著增加CHB发展为HCC的风险(合并风险比 = 1.59)；在亚洲人群中，此类HCC患病风险的增加同样显著(合并风险比 = 1.506) [20] 。此外，Peleg N等学者回顾性研究了并发HS对CHB患者全因死亡率和癌症发展的个体影响。研究结果显示，有和没有HS的CHB患者的全因死亡率分别为6.6%和1.4% (p = 0.01)、HCC患病率分别为5.4%和1.4% (p = 0.01)，并且任何类型癌症的患病率分别为13.3%和3.2% (p < 0.001)。相较于无HS的病人，HS促进CHB患者的肿瘤和死亡事件的发生，其风险增加了4倍(危险比4.35；p < 0.001)。然而，基线HBV DNA与死亡率和癌症患病率没有显著相关性(危险比1.65；p = 0.29) [29] 。因此，HS对CHB患者死亡率和癌症的影响强于HBV病毒载量的影响。无论患者病毒载量如何，我们都应密切监测CHB并发NAFLD患者。

6. NAFLD对CHB患者病毒复制的影响

为探讨并发NAFLD对CHB患者病毒复制的影响，Hu等研究者建立了一种有效的细胞内HBV持续复制且使用高脂饮食14周诱导HS的动物模型，结果显示，在14周结束时，相较于HBV组，血清乙型肝炎e抗原、HBsAg和HBV DNA在HBV + NAFLD组更低 [30] 。此外，一些基于真实世界人群队列研究也发现，NAFLD或HS可以在促进CHB患者纤维化进展的同时，抑制CHB患者的HBV复制 [18] [19] [29] 。在纳入330名CHB患者的研究中，48.8%和28.8%在基线时分别患有HS和严重HS，22名患者(6.7%)在随访期间实现了HBsAg血清清除，结果指出，HS与HBsAg血清学清除率相关(危险比3.246，p = 0.013) [18] 。Hui等人发现在未接受治疗的CHB患者中，并发HS患者的中位血清HBVDNA低于无HS患者(p < 0.05)，随着HS严重程度增加，中位HBVDNA水平逐步下降。HS程度增加与血清HBVDNA水平降低独立相关，表明其对病毒复制的潜在负面影响 [19] 。PelegN等学者同样发现HS与乙肝病毒载量呈负相关 [29] 。

然而，一项纳入1348例CHB患者的荟萃分析 [31] 显示，在用核苷酸类似物抗病毒治疗48周后，通过评估HBVDNA转化率、ALT正常化和HBeAg转化率，发现患有NAFLD的CHB患者的疗效低于单纯CHB患者。一方面NAFLD抑制CHB患者的HBV复制，但另一方面，NAFLD可降低CHB患者抗病毒治疗的效果，这种差异性或许需要进一步研究。

总之，肝病专家和全科医生应定期监测所有慢性乙型肝炎患者除肝病外的代谢危险因素。同时患有代谢综合征的慢性乙型肝炎患者应控制其代谢危险因素，并密切监测心血管及肿瘤事件。联合使用保肝和抗病毒治疗可以更好地修复肝脏的损伤，改善肝功能，避免恶化。

7. 结论

CHB并发NAFLD在临床上很常见，并且随着时间的推移呈上升趋势。NAFLD可促进CHB患者发展为肝纤维化、肝硬化及HCC，还可增加心血管疾病及癌症发生的风险，但是NAFLD具有抑制CHB患者病毒复制的同时，降低抗病毒治疗效果的两面性。最后，我们需要密切关注患者代谢危险因素，避免NAFLD对CHB患者的进一步危害。