艾滋病疗效影响因素研究进展

Research Progress on Influencing Factors of AIDS Curative Effect

摘要: 艾滋病，又叫获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由于机体感染人类免疫缺陷病毒(HIV)所致的一种慢性传染病。进入人体后主要攻击CD4+T细胞，从而导致人体免疫功能缺陷。如果不治疗可能会导致各种机会性感染和恶行肿瘤的发生，最终死亡。抗病毒治疗已经将艾滋病转变为一种慢性疾病，因此，艾滋病的治疗效果值得我们关注。尽管目前的联合抗逆转录病毒药物的使用可以有效抑制病毒，但是还有许多因素可以影响疗效，如患者依从性差、耐药等，最终导致抗病毒治疗失败。本文将对影响抗病毒治疗的因素进行概述，为艾滋病的治疗提供参考。

Abstract: AIDS, also known as acquired immune deficiency syndrome, is a chronic infectious disease caused by human immunodeficiency virus (HIV). After entering the human body, it mainly attacks CD4+T cells, resulting in human immune function deficiency. If left untreated, it can lead to various op-portunistic infections and malignant tumors, and eventually death. Antiviral treatment has turned AIDS into a chronic disease, so the effect of AIDS treatment deserves our attention. Although the current use of combination antiretroviral drugs can effectively suppress the virus, there are many factors that can affect the efficacy, such as poor patient compliance, drug resistance, and ultimately lead to the failure of antiviral therapy. In this paper, the factors affecting antiviral therapy will be summarized to provide reference for the treatment of AIDS.

1. 引言

艾滋病，又叫人类获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒1型和2型(HIV-1和HIV-2)两种病毒引起的慢性传染病 [1] 。HIV感染人体后会破环人体免疫系统，使CD4⁺T细胞数量的逐渐减少。感染HIV的患者T细胞减少的很大一部分原因源于细胞凋亡。HIV相关淋巴细胞凋亡的机制包括慢性免疫激活，HIV上gp120/160连接CD4受体进入宿主体内，感染患者的单核细胞、巨噬细胞、B细胞和CD8⁺T细胞增强细胞毒性配体或病毒蛋白的产生，杀死未感染的CD4⁺T细胞以及HIV对靶细胞的直接感染，最终导致细胞凋亡 [2] 。联合国提出三个“95%”目标，即在2030年前HIV感染者确诊能达到95%、接受抗病毒治疗的患者能达到95%以及95%的接受抗病毒治疗者能达到病毒学抑制，实现到2030年终结艾滋病流行的目标 [3] 。

自我国2003年开展免费艾滋病治疗工作以来，启动抗病毒治疗的人群在迅速增加。截至2021年12月底，我国HIV患者累计启动抗病毒治疗的人数为1,262,749人，报告存活的患者中接受抗病毒治疗的比例为92.6%。自2012年以来接受病毒载量检测的患者持续稳定在90%以上 [4] 。还达不到联合国提出的目标，及时检测感染患者、切断传播途径和患者治疗方面仍然存在挑战，需进一步关注和及时解决。本文对艾滋病疗效的影响因素进行概述，为优化艾滋病患者的治疗方案提供参考。

2. 艾滋病治疗现况

现在，艾滋病的治疗药物主要有6大类，分别是：核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、融合抑制剂(FIs)及CCR5抑制剂。

自从20世纪90年代第一种HIV抗病毒药物的出现，对全球的艾滋病患者产生了极大的影响。随后逐渐出现了联合抗逆转录病毒疗法，主要方案为2种NRTIs类药物联合第三种药物治疗。这种疗法可以有效的抑制HIV病毒的复制，并且可以使病毒载量下降到检测不到的水平，提高了患者的生存率 [5] 。尽管可用的免费抗逆转录病毒药物数量有限，但与艾滋相关患者的死亡率在下降。治疗的重点已从紧急护理逐渐过渡到非艾滋相关慢性并发症的管理和慢性炎症的控制 [6] 。

抗病毒治疗失败的最常见原因是HIV耐药。当然，患者依从性差、药物副作用都可能导致治疗失败。目前并没有可以治愈艾滋病的方法，联合抗逆转录病毒药物是治疗艾滋病的最佳方法 [7] 。

3. 艾滋病疗效的影响因素

3.1. 初始CD4⁺T细胞水平

一项实验将CD4⁺T细胞计数大于500个细胞/mm³的HIV患者随机分为两组：一组是立即开始抗逆转录病毒治疗，另一组是等到CD4⁺T细胞计数下降至350个细胞/mm³再开始治疗。结果发现在CD4⁺T细胞计数大于500个细胞/mm³时对HIV患者进行治疗，比CD4⁺T细胞下降至350个细胞/mm³时开始治疗效果更好 [8] 。

3.2. 依从性

坚持联合抗逆转录病毒药物治疗是实现病毒学抑制、疾病传播、疾病进展和死亡风险的主要决定因素。依从性至少大于95%才能实现最佳的病毒学抑制。一旦患者不能规律或者不按时服药，那么体内的HIV就不能被有效抑制，造成HIV传播，还有可能造成HIV耐药，导致抗病毒治疗失败。一项研究表明，依从性不良的患者发生免疫学治疗失败的风险是良好者的4倍左右 [9] 。但是，由于各种因素，很多患者很难坚持服药。美国各地在2017年7月至2019年9月接受抗病毒治疗的患者中，治疗的平均依从性约为74%，大多数患者的依从性不理想 [10] 。秘鲁北部只有60%接受抗病毒治疗的患者实现了病毒学抑制。依从性差的主要因素有：合并结核感染、对抗逆转录病毒疗法有抱怨以及在随意中断抗逆转录病毒治疗 [11] 。

抗逆转录病毒治疗药物的变化会影响HIV患者的服药依从性。自2010年以来，国家免费抗逆转录病毒治疗计划已在标准一线方案中用齐多夫定或富马酸替诺福韦取代了司他夫定。更换药物之后对2011年至2015年接受一线抗病毒治疗的HIV患者的依从性、病载及耐药进行评估，结果发现启动基于富马酸替诺福韦治疗方案的患者在依从性、不良药物反应、病载结果和耐药性方面显著降低 [12] 。广西的一项队列研究使用Cox比例风险模型分析后发现，基于齐多夫定方案与基于司他夫定方案相比，调整后的死亡率HR为0.65；基于替诺福韦的方案与基于D4T的方案的AHR为0.81。以齐多夫定或富马酸替诺福韦为基础的初始抗病毒治疗方案的治疗效果明显优于以司他夫定基础的方案 [13] 。对尼泊尔的HIV患者的服药依从性及其相关因素进行研究。结果发现，日程繁忙和忘记服用抗逆转录病毒药物是依从性差的主要原因。手表和手机是服药依从性的促进因素。依从性与性别、家庭类型、饮酒习惯、自身接受抗病毒治疗药物、HIV持续时间和副作用有关 [14] 。土耳其的研究发现，缺乏/存在社会支持资源、疾病持续时间、抗逆转录病毒治疗持续时间以及了解抗逆转录病毒疗法与药物依从性在统计学上相关 [15] 。埃塞俄比亚的研究发现，本地患者抗逆转录病毒治疗依从性较低。城市居住、无合并症、了解艾滋病毒及治疗、向伴侣透露艾滋病毒状况以及CD4⁺T细胞计数≥500 mm³是与良好的抗逆转录病毒治疗依从性显著相关的因素 [16] 。

抗逆转录病毒疗法在治疗艾滋病方面有显著的效果。在一项抗病毒治疗失败的决定因素的研究中发现依从性差的患者抗病毒治疗失败几率比依从性好的患者的高3倍 [17] 。Sabit Zenu等人的研究也发选药物依从性差是抗逆转录病毒治疗失败的决定因素 [18] 。临床医生应关注影响依从性的相关因素，以提高抗逆转录病毒药物的依从性 [19] 。

3.3. 耐药

艾滋病的耐药限制了治疗的选择，对全球的艾滋病患者造成了很大的影响 [20] 。抗病毒治疗失败的最常见原因是HIV耐药。由于无效的抗逆转录病毒疗法，患者的耐药突变发生率很高。无论是接受抗逆转录病毒治疗，还是未接受抗逆转录病毒治疗的个体，监测HIV-1耐药性是非常有必要的 [21] 。关于印度尼西亚西加里曼丹省蓬蒂亚纳克市的研究发现，有28.5%抗逆转录病毒治疗的患者发生了耐药 [22] 。安徽省一项关于接受抗病毒治疗的HIV患者死亡影响因素的研究结果提示耐药、耐药检测是患者死亡的影响因素。因此检测患者耐药对于提高HIV患者的生存率具有重要意义 [23] 。

有一些治疗方案中的药物比较容易产生耐药。在南部非洲一线方案抗病毒治疗失败的患者中，NRTI/NNRTI耐药突变很常见 [24] 。在耐药的患者中运用比替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦-阿拉芬酰胺(B/F/TAF)可以高效控制病毒载量。但是，对治疗前INSTIs耐药的患者研究发现服用B/F/TAF后可能会出现病毒载量控制不佳。评估治疗前INSTIs耐药的患者对药效的影响，还需进一步研究 [25] 。研究证明，基于多替拉韦(DTG)的治疗方案比基于达芦那韦(DRV)的治疗方案具有更好的治疗效果 [26] 。DTG作为二线抗逆转录病毒治疗药物的组成部分时很少出现耐药，但是南非的一名患有肺结核的艾滋病患者出现了耐药，提示我们需要注意耐药问题 [27] 。尽管第二代INSTIs具有很高的耐药屏障，但在有些HIV患者中可能会出现紧急耐药突变。评估患者耐药性、避免药物相互作用可以防止INSTIs耐药性的发生 [28] 。

3.4. 年龄

随着HIV患者年龄的增加，可能会出许多合并症和机体功能下降。患者往往面临着加速衰老。从慢性疾病到功能障碍和功能限制，最终导致艾滋病患者残疾。如果不对老年艾滋病患者进行干预，他们的生活质量会下降。管理与衰老相关的慢性疾病可能会对老年HIV患者的生活质量产生重大影响 [29] 。

3.5. 免疫重建不良

有效的抗逆转录病毒疗法，实现了HIV的持续性抑制和CD4⁺T细胞计数的逐渐恢复，与艾滋病相关疾病的发病率和死亡率显著降低。尽管有持续的病毒学抑制，但仍有10%~40%的HIV患者不能实现CD4⁺T细胞计数的正常，这些患者被称为免疫重建不良，主要表现为严重的免疫功能障碍。与免疫重建良好的HIV患者相比，免疫重建不良的患者发生艾滋病及非艾滋病事件的风险增加，死亡率更高 [30] 。在接受抗逆转录病毒疗法治疗的HIV患者中，有些人血液中HIV病毒载量受到抑制，但是仍然有一部分人的CD4⁺T细胞计数不能恢复到>500个细胞/mm³。这可能与抗病毒治疗前CD4⁺T细胞计数低以及治疗期间持续的CD8⁺T细胞计数和CD4/CD8比率低有关 [31] 。低CD4⁺T细胞计数最低值是CD4⁺T细胞计数恢复不良相关的因素。抗逆转录病毒治疗前CD4⁺T细胞计数的下降越快，患者免疫重建不良的发生率就越大。CD4⁺T细胞计数快速下降的机制和长期结果还需要进一步更多的研究 [32] 。免疫重建不良的HIV患者对HIV共病原体的应答较高，需要警惕是否由其他感染性疾病 [33] 。一项研究发现，HIV患者的CD4⁺T细胞计数长期不恢复主要是发生了胸腺损伤，抗病毒治疗药物并不会改善胸腺损伤。随着时间的推移，胸腺损伤也不会好转。因此，免疫重建不良的HIV患者除了抗病毒治疗外，还需要其他治疗，当然，如何治疗还有待进一步研究 [34] 。

3.6. 合并机会性感染

HIV是艾滋病的病原体，主要通过减少CD4⁺T细胞发挥作用。因此HIV患者很容易发生机会性感染。无症状感染阶段可能导致病毒持续复制，在此期间，CD4⁺T细胞计数进一步下降，使患者的免疫系统无法清除病毒，从而危及生命 [35] 。机会性感染(OIs)是HIV患者发病率和死亡率高的主要原因。真菌是导致HIV患者的OIs的主要原因 [36] 。常见的OIs包括：肺孢子菌肺炎、结核病、非结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒感染、单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒感染、弓形虫脑病、真菌感染 [3] 。

HIV相关机会性肺炎的范围很广，包括细菌性、分枝杆菌性、真菌性、病毒性和寄生性肺炎。艾滋病相关机会性肺炎的准确诊断、适当治疗和预防是降低艾滋病相关发病率和死亡率的重要措施 [37] 。有研究发现抗逆转录病毒治疗开始后OIs的发生率仍然很高。女性、抗逆转录病毒治疗依从性差、轻度营养不良和晚期艾滋病会增加发展OIs的危险 [38] 。

4. 小结

回顾过去30多年抗病毒治疗历程，我们在艾滋病的治疗上取得了巨大的成就。艾滋病已经从病死率高的疾病转变为慢性传染病，治疗重点已经从紧急治疗转变为慢性病的管理。为更好的优化治疗，需要对艾滋病的治疗效果进行评估，避免风险因素对疗效的影响。艾滋病治疗效果的影响因素有很多，对于不同的因素应该选用不同的应对措施。对于耐药或者药物副作用而不能耐受的患者，可以换用副作用小，效果更好的药物。对于依从性差的患者，需要定期随访，监测患者服药情况，避免患者因依从性差而导致病毒反弹。有些患者因心理因素导致了抗病毒治疗的失败，应做好患者心理疏导，对其给予理解和关怀。向艾滋病患者普及艾滋病相关知识，加强患者对疾病的重视，确保抗病毒治疗成功。目前，我国艾滋病还未实现三个“95%”的目标，关于艾滋病患者的及时检测、治疗等方面还面临着挑战，未来还需进一步解决。

参考文献