脑出血机制及治疗的研究进展

Research Progress on the Mechanism and Treatment of Cerebral Hemorrhage

摘要: 脑出血是指非外伤性脑实质出血是临床上常见的危重性疾病，具有高发病率和死亡率，随着科技水平的提升对脑出血的机制和治疗的研究越来越丰富，本文就脑出血病理机制与当前新型治疗方法作一综述。

Abstract: Intracerebral hemorrhage refers to non-traumatic cerebral parenchymal hemorrhage, which is a common clinical critical disease with high morbidity and mortality. With the improvement of scien-tific and technological level, the research on the mechanism and treatment of cerebral hemorrhage is becoming more and more abundant. This paper reviews the pathological mechanism and current new treatment methods for cerebral hemorrhage.

1. 引言

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)指发性非外伤性脑实质出血，是脑卒中的第二大常见类型，约占所有脑卒中的20%~30%，具有高发病率和死亡率 [1] ，年发病率为(60~80)/10万人，急性期病死率约为30%~40% [2] 。在许多国家，如亚洲和非洲国家，脑出血是导致死亡和终身残疾的第二大原因 [3] ，严重危害人类身心健康，给患者家庭及社会带来巨大经济负担。目前对于脑出血后的药物选择缺乏靶向性治疗，可能是导致患者的预后及生存率下降的原因之一。有研究调查显示在随着年龄的增涨，人群中ICH的发病率趋于增加 [4] [5] 。由于其复杂的发病机制，临床上对开发脑出血疗法的需求尚未得到满足。因此，这篇综述的首要目标是提高我们对脑出血病理机制的认识，分析总结近十年的脑出血研究，确定潜在的新治疗策略，提供了对脑出血的病理机制的见解，并概述了脑出血患者未来治疗的方向。

2. ICH的发生机制

ICH后会出现原发性损伤和继发性损伤。原发性脑损伤指由于脑出血后的初始出血或持续出血和血肿扩大导致整体颅内压(ICP)升高和局部结构的机械压迫 [6] 。继发性脑损伤是血肿的病理生理反应，主要是水肿和炎症以及凝块产生的毒性成分引起的 [7] [8] 。ICH后数小时内可发生血肿周围水肿，并持续数天至数周 [9] 。在24小时内的水肿是由于血凝块回缩和血凝块周围的血清蛋白积聚而发展，水肿初期血脑屏障并未破坏，因此血清蛋白导致的初期水肿与血脑屏障的破坏无关。ICH后24小时外的水肿主要是由于凝血酶是凝血级联反应中最终共同途径的活化成分，在ICH后的止血中起重要作用，也在破坏血管内皮细胞和血脑屏障中发挥作用。凝血酶与实验模型中血管源性水肿的形成有关 [10] ，并且抑制凝血酶已被提出作为在凝块充分止血后减少血肿周围水肿的一种方法 [11] 。此外，红细胞成分，包括血红蛋白及其降解产物(血红素和铁)，降解后的铁离子诱导脂质过氧化，导致大量自由基的产生，破坏血脑屏障，进而加重脑水肿 [12] [13] 。脑出血1小时后中性粒细胞、巨噬细胞、小胶质细胞被激活通过释放细胞毒性介质损伤脑组织，除了炎性细胞本身，其他炎性介质在ICH中被上调，包括细胞因子(如促炎性白细胞介素(IL)-1、11、15、17和23以及TNFα，抗炎性IL-4、10和23，以及TGF-β) [14] 、趋化因子(如CCL2、CXCL8、CXCL2、CXCL5、CCL3、CCL4、CCL20) [15] 和基质金属蛋白酶(MMP) (如MMP-2、3、7、9和12) [16] ，这些炎性成分作用复杂且相互依赖，在脑出血早期炎症介质加重脑损伤和脑水肿，但同时也在后期参与血凝块的回缩和脑损伤的修复 [17] 。

3. 针对原发性血肿及相关占位性的治疗

3.1. 血压控制

急性收缩压升高在脑出血后很常见，并与血肿扩大和预后不良独立相关。几项大型随机对照试验已经检验了脑出血患者早期强化降压至收缩压 < 140 mmHg的安全性和有效性。ICH-ADAPT研究了严格血压控制(收缩压 < 150 mmHg)与较高阈值(收缩压 < 180 mmHg)的比较结果，发现对血肿周围脑血流的影响没有差异 [18] ，但这些主要是小型至中型血肿。血压的快速降低和局部缺血之间缺乏联系的发现确立了至少在短期内积极治疗血压的安全性，当然证实这需要更大规模的样本量比较和检验。INTERACT2试验检验了在出现收缩压升高(>180 mmHg)的患者发病后6小时内强化血压控制(<140 mmHg)的效果。虽然在发现强化血压控制和不那么严格的血压控制之间的死亡或残疾的主要结果的差异方面几乎没有达到显著性，但该试验确实显示了在改良Rankin量表(mRS)评分的顺序分析中功能结果的适度增加 [19] 。INTERACT2和早期ICH-ADAPT研究为当前关于血压的指南建议提供了基础，即急性收缩期血压降至140 mmHg是安全的(I级，A级)，并且可能对改善预后功能结果有效 [20] 。然而，ATACH-2试验并不支持急性降压改善预后的结论。它在快速降压(4.5 h内收缩压降到 < 140 mmHg)的脑出血患者中，发现与标准治疗组(收缩压 < 180 mmHg)相比，在死亡或残疾方面没有差异。该研究还发现，在强化血压对照组中，肾脏不良事件的发生率较高。两项试验显示急性血压降低对主要结果没有显著益处，因此ICH早期血压控制同时存在益处和危害，如血肿扩大减少，但可能同时存在灌注不足，导致某些患者局部缺血 [21] [22] 。

3.2. 止血治疗

和其他出血性疾病一样，可以通过增加血液凝固的能力来阻止ICH的发展。因此，超早期止血治疗已被认为是一种中断正在进行的出血和防止血肿扩大的方法 [23] 。对ICH患者进行止血治疗的随机临床试验研究最多的两种药物是重组活化因子VIIa和氨甲环酸。重组人VIIa因子通过激活凝血级联的外源性途径促进止血，从而加速凝血。研究发现，在脑出血患者中，在发病4小时内给予重组人VIIa因子可减少血肿的增长，并可能改善90天时的存活率和功能结果。然而，在FAST试验(一项多中心随机研究)中，VIIa因子不仅未能改善存活率或功能结果；它还可能增加动脉缺血的发生率 [24] 。氨甲环酸研究表明，在脑出血症状出现后早期给药可降低死亡率，但未发现对30天后的死亡率有影响。同样，STOP-MSU试验(NCT03385928)将评估氨甲环酸在ICH患者中的使用，并可能表明超早期治疗至关重要 [25] 。

3.3. 外科手术治疗

此治疗是去除血凝块和血肿引其占位效应最有效的方法。包括传统的开颅手术和微创手术。骨瓣开颅血肿清除血肿，手术的视野范围大，不易遗漏原发病灶使血肿彻底被清除的同时可以短时间改善颅内血液灌注情况，但该术式的缺点明显，如创伤大、出血量多、耗费时间较长、花费的金钱也较多，且需要二次修补，对于年龄较大、基础疾病较多的患者应慎重考虑选用此术式 [26] 。微创手术是通过经头颅CT引导下实现立体化定位、穿刺进行血肿清除术。神经内镜辅助血肿清除术可使患者术后在出血的风险下降且并发症少有利于提高预后疗效，接受神经内镜治疗的患者血肿清除率更高，预后更加理想 [27] 。对于出血量较小且血肿已经液化的患者可使用定向血肿穿刺引流术，该术式在局部麻醉下借助CT引导避开功能区域、神经或者血管的走行区域，穿刺到血肿位置利用血肿抽吸针来实现，易于操作、手术时间短对于脑组织的损伤小。也有研究表明该术式会增加出血的风险 [28] 。因此术者可根据自己所在环境的医疗条件和对某种手术方式的熟练程度去选取最适合的手术方案。但是无论是行开颅手术还是微创手术都可能对脑组织造成医源性损伤，同时会加重ICH患者术后脑水肿的发生程度，影响患者的预后生存。

4. ICH的病理机制的新型的治疗靶点

间充质干细胞被认为是治疗脑出血的有前途的疗法。大量研究证实了间充质干细胞对ICH(体外/体内)模型的改善作用。然而，它也具有致瘤性和免疫排斥的风险。研究发现，间充质干细胞主要通过旁分泌机制发挥作用。细胞外小泡，尤其是外来体是其作用的关键介质。近年来，研究人员开始探索间充质干细胞来源的细胞外囊泡/外来体(MSC-EVs/exo)的作用，发现MSC-EVs/exo与间充质干细胞相比，具有跨越生物屏障、便于储存和运输、生物安全性好、免疫原性低、免疫排斥反应小等优点 [29] 。因此，间充质干细胞旁分泌因子，已被视为潜在的基于间充质干细胞治疗脑出血的方法。通过miRNA治疗ICH已经逐渐发展，研究表明在体液中很容易获得miRNA (大小 < 200个核苷酸)。在ICH诊断和治疗中研究最多的是micro-RNAs (miRNAs，20~25核苷酸)。它们的表达谱不仅将脑出血患者与健康对照组区分开来，还将缺血性中风和蛛网膜下腔出血患者区分开来，这使它们成为有价值的诊断标记(如miR-124-3p)和预后标记(如miR-130a)。失调的miRNA及其推定的mRNA靶点通常与调节神经炎症、细胞死亡、血管平滑肌和病灶粘连的途径有关。使用miRNA模拟物或拮抗剂使脑出血中不平衡的miRNA水平正常化可改善动物和体外模型(包括模型)中脑出血后的预后此外，脑出血治疗中的miRNA模拟物和拮抗剂通常具有抗炎功能，减少血肿周围水肿和血肿大小(miR130a、miR-223、miR-7-5p)，调节血脑屏障的通透性(miR-130a、miR-27a、miR-126-3p)，促进神经元存活(miR-27a)，促进干细胞增殖和迁移，以及这表明，如果能够实现适当的给药，在脑出血后进行基于miRNA的治疗可以成功地改善脑出血的临床预后 [30] [31] [32] 。

5. 总结

ICH的病情发展迅速，致命性高且预后差。目前对于ICH的常规内科、外科手术治疗并不能满足患者长期的预后效果，因此更需要积极探索ICH的病理机制，寻找潜在ICH的分子治疗靶点，减少ICH后的炎症级联反应及脑细胞的水肿程度，进而改善患者的预后生存质量。

NOTES

^*通讯作者。