儿童IgA血管炎伴肾炎早期肾损伤标记物

Early Renal Injury Markers in Children with IgA Vasculitis and Nephritis

摘要: IgA血管炎(IgAV)又称过敏性紫癜(HSP)是儿童最常见的系统性血管炎，大部分预后较好，部分患儿可累及肾脏，称为IgA血管炎伴肾炎(IgAVN)，肾脏受累是远期预后的主要决定因素，少数IgAVN可能发展为肾衰竭或终末期肾病，早期识别并治疗对患儿预后及生存质量有较大提升。目前评估肾脏病理变化的“金标准”是肾穿刺活检，但因其为有创性检查，临床上适用度较为局限。因此寻找可靠的生物学标记物指标用于判断IgAVN早期肾损伤尤为重要。

Abstract: IgA vasculitis (IgAV), also known as allergic purpura (HSP), is the most common systemic vasculitis in children. Most patients have a good prognosis, and some may involve the kidneys, known as IgA vasculitis with nephritis (IgAVN). Renal volvement is the main determinant of long-term prognosis, and a few IgAVN can develop into renal failure or end-stage kidney disease. Early identification and treatment can greatly improve the prognosis and quality of life of children. At present, the “gold standard” for evaluating renal pathological changes is renal biopsy, but its clinical applicability is limited due to its invasive nature. Therefore, it is particularly important to find reliable biomarker indicators for detecting early renal injury in IgAVN.

1. 引言

IgA血管炎(IgAV)以往被称过敏性紫癜(HSP)，2012年教堂山会议中强调了IgA在该疾病中的作用，根据其病理特征将其定义为具有IgA免疫沉积的血管炎，称为IgA血管炎。IgA血管炎常累及皮肤、关节和肾脏等器官，其中30%~50%的儿童在病程中可能出现肾脏损伤症状，25%的儿童在出现第一次症状的6周内出现肾病症状。IgAV大部分预后较好，皮肤、关节表现大多是良性和自限性的，IgAV的远期预后取决于肾脏累及程度，而IgAVN可能会发展为慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESRD) [1] 。因此及早开始适当的治疗可以阻止IgAVN的发展，目前临床上用于诊断IgAVN肾脏损伤及病理变化的“金标准”为肾穿刺活检，但肾活检为创伤性检查，无法反复通过肾活检来监测疾病的进展，评估治疗效果 [2] 。并且目前临床上缺少准确、可靠的生物学指标诊断IgAVN，因此寻找可靠的生物学指标用于判断IgAVN早期肾损伤尤为重要。本文对IgAVN部分相关的生物学指标进行综述，为临床早期评估儿童IgAVN提供理论支撑。

2. GD-IgA1和GD-IgA1特异性抗体

目前IgAV的发病机制尚不清楚，许多研究证明IgAVN和IgAN具有相似特征并且拥有相同的发病机机制，即IgA1在肾脏的异常沉积 [3] 。多数人较为认可的四重打击学说：第一重打击为半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1)的产生，第二重打击是循环中产生Gd-IgA1特异性IgG自身抗体，三重打击是形成含Gd-IgA1的致病的循环免疫复合物，四重打击是含Gd-IgA1致病的循环免疫复合物在系膜沉积，导致系膜细胞激活，炎症介质释放，引起肾小球的损伤 [4] 。其中Gd-IgA1在IgAVN的病理进展中发挥着重要作用。Wasiak [5] 发现血清Gd-IgA1浓度在IgAN和IgAVN患儿中的水平显著升高，并且高于健康儿童。这跟中国的的一项研究结果相同，并且在该研究中还发现IgAVN组血清Gd-IgA1浓度水平较IgAV与健康组显著升高 [6] 。Suzuki H的一项研究则发现在IgAVN患者肾炎急性期不仅只有Gd-IgA1水平升高，同时升高的还有血清中抗Gd-IgA1的IgG自身抗体，且在肾炎急性期水平高于恢复期 [7] 。仅血清Gd-IgA1水平高并不足以导致临床症状的发生，可能需要第二次打击，即Gd-IgA1自身抗体的产生才能产生显性疾病。Maixnerov [8] 等的一篇文章发现当这种抗Gd-IgA1的IgG自身抗体水平较低时，IgAN患者预后较好。因此血清Gd-IgA1和特异性抗体水平用来评估患儿早期肾炎的发生率和肾脏预后较单纯血清Gd-IgA1更加稳定。

3. β-2微球蛋白(β2-MG)

β2微球蛋白(β2-MG)是人体白细胞抗原分子的一个β轻链。其主要功能是参与淋巴细胞表面识别，并与杀伤细胞受体有关。在正常生理状态下，β2-MG的表达水平相对较低并且可自由通过肾小球滤过膜，经过肾小管重吸收后由尿液中排出体内。大多数的β2-MG由近曲小管重吸收，近曲小管轻微受损时β2-MG就可升高，且肾小管的损伤早于肾小球，并且当肾功能损伤时会抑制β2-MG分解代谢，导致循环内β2-MG水平快速升高，使血、尿中β2-MG浓度增加 [9] 。血液、尿液中β2-MG的水平升高往往预示着肾小球滤过功能和肾小管上皮细胞受到损害。有研究表明尿β2-MG的水平与肾脏受累程度成正相关 [10] 。并且尿β2-MG水平的升高与HSP患儿病情严重程度有关，其水平越高提示对肾脏的累及越严重，越容易引起肾小球内纤维蛋白沉积及肾小管损害 [11] [12] 。因此，在IgAVN发生早期，可通过监测尿β2-MG水平判断肾脏损伤程度，对IgAVN早期肾脏损伤具有良好的评估作用。

4. β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG属于一种溶酶体酶，主要来源于近端小管上皮细胞，在生理条件下，近端小管上皮细胞通过胞吐作用排出少量稳定的NAG，由于NAG分子量较大，血浆可溶性NAG不能通过肾小球滤过屏障，但若患者出现早期肾损伤从而引起肾小管损害就会使溶酶体酶释放，导致尿液中NAG水平升高 [13] 。李金刚等人 [14] 认为IgAVN肾损害不仅包含肾小球损害，部分患儿还存在肾小管损害。当血管内皮细胞受损后，可能会引起肾脏的血流减少以及肾组织发生缺氧，同时肾近曲小管代谢旺盛，对血流减少、缺氧更为敏感，使肾近曲小管受损更明显。同时在葛丽丽等 [15] 的一项研究中IgAVN患儿中的NAG水平均高于非IgAVN患儿，且IgAVN、患儿尿ＮAG水平与血清尿素氮、血肌酐水平呈显著正相关。因此早期IgAVN肾损伤患儿的尿液NAG的高表达可做为过敏性紫癜性肾炎患儿肾损害的早期病情评估指标，为IgAVN早期肾损伤的诊断提供指导。

5. 肾损伤分子-1 (KIM-1)

KIM-1 (肾损伤分子1)是一种跨膜糖蛋白，属于T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域家族(TIM)。TIM糖蛋白存在于免疫细胞上，参与免疫反应的调节。KIM-1不仅通过免疫活性细胞表达，而且通过上皮细胞表达 [16] 。KIM-1在健康人群中表达较少，且尿液中不能被检出，当肾近曲小管出现损伤后，在基质金属蛋白酶(MMP)的作用下，KIM-1从上皮细胞表面脱落导致其在尿液和或循环血液中的含量显著增加，并且KIM-1主要肾脏产生，其余器官产生较少，从肾外来源进入血液的游离KIM-1不会通过肾小球屏障过滤。沈建强的研究表明，在肾损伤后KIM-1的变化先于蛋白尿的出现，并且在血肌酐升高之前，尿KIM-1已出现升高 [17] 。提示尿中KIM-1 (uKIM-1)水平升高是比肌酐清除率或蛋白尿减少更敏感的肾损伤的指标。这跟郑悦等人 [18] 的研究相同，即IgAVN急性肾损伤组的血液及尿液中KIM-1平明显高于IgAV组，IgAVN急性肾损伤组患儿血液及尿液中KIM-1的改变早于血肌酐。少数患儿血肌酐正常时血液及尿液中KIM-1已高于正常，说明血及尿中KIM-1的敏感性优于血肌酐，可以在血肌酐升高之前预测肾损伤的发生，因此KIM-1作为早期IgAVN肾损伤的指标具有良好的特异性。

6. 尿血管紧张素原(UAGT)

血管紧张素原(AGT)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的一种限速底物，在血管紧张素转化酶(ACE)的作用下转化为血管紧张素II型(AngII)，AngII升高导致肾小球内压升高，肾血流量减少，继而引起肾小球滤过率下降，并刺激肾小球系膜细胞增生、活化和肥大，促进细胞外基质增生。AngII也参与了炎症反应，并通过影响白细胞对血管内皮细胞的损伤作用，改变血管通透性，引起血管炎 [19] 。AGT在肝脏、肾脏、肾上腺等多种组织中均有分泌，血中AGT由于分子量较大，不能通过肾小球基底膜，而肾脏内AGT由近端小管分泌，直接进入管腔 [20] ，因此尿血管紧张素原(UAGT)反映肾脏局部RAS活化程度较为灵敏。宋冬岩 [21] 的研究认为UAGT可作为肾功能受损的生物标志物和肾预后的有力预测指标。马一飞 [22] 的研究发现UAGT在IgAVN组的水平显著高于IgAV组和对照组，表明HSPN发病过程中存在局部RAS活化，引起肾脏局部AGT水平明显升高。并且UAGT与肾脏内AngII染色强度呈正相关，与血AGT水平无关，提示UAGT可以较好地反映肾脏局部RAS活性。因此UAGT可作为早期反应IgAVN肾损伤的指标。

7. 单核细胞趋化因子-1 (MCP-1)

趋化因子是一个小分子量信号蛋白家族，由免疫系统细胞分泌用于调节其他细胞对化学刺激的运动，主要亚群(CXC和CC)和两个小亚群(CX3C和C)组成。单核细胞趋化因子-1 (MCP-1)是CC类亚家族趋化因子的一员，主要由上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞等合成和分泌，并且在趋化和激活单核细胞至炎症部位的过程中发挥着重要的作用 [23] 。沈雁婕等人 [24] 的研究发现MCP-1可通过与CC趋化因子受体2的结合，促进炎症因子分泌，放大炎症反应，并且释放溶酶体酶，导致血管内皮损伤，两者相互作用促进可引起肾脏纤维化，最终导致肾脏严重损伤。并且有研究表明在IgAVN组尿MCP-1水平显著高于IgAV组和健康对照组，并且尿MCP-1水平随患儿蛋白尿程度增加而增加 [25] ，这提示了MCP-1水平可一定程度上反应IgAVN肾脏病变的严重程度，并在传统的肾功能标出现异常前即可出现升高。表明MCP-1可作为IgAVN早期肾损害的早期诊断指标。

8. 讨论

目前IgAV的发病机制尚不清楚，除肾脏损伤以外预后大多较好。本文综述了Gd-IgA1、NAG、KIM-1、UAGT、MCP-1在IgAVN早期肾损害中的诊断价值。但需要更多临床研究数据来证明这些指标在预测IgAVN早期肾损害的特异性，为临床评估儿童IgAVN早期肾损害提供理论支撑，从而判断疾病进展的风险，并进行早期干预治疗，提升IgAVN患儿预后及生存质量。

NOTES

^*通讯作者。