中西医结合治疗重症肌无力的研究进展

Research Progress of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in the Treatment of Myasthenia Gravis

摘要: 重症肌无力是一种较为罕见的自身免疫性疾病，治疗时仅用西医或中医可能很难有显著疗效，但采用中西医结合既能同时发挥二者各自的优势，又可以很大程度上缓解单纯应用西药治疗的副作用，明显改善患者症状、控制病情和提高患者生活质量。笔者将对中医、西医及中西医结合治疗重症肌无力的研究进展进行综述。

Abstract: Myasthenia gravis is a rare sort of autoimmune disease. And the treatment of MG by single traditional Chinese medicine or Western medicine may be difficult to achieve significant effect. However, adopting a treatment plan that combines Western and traditional Chinese medicine can not only leverage the advantages of both, but also greatly alleviate the side effects of solely using Western medicine. In the meanwhile, the plan can significantly improve patients’ symptoms, control the progress of disease and enhance the quality of life. This article will expound the research progress of integrated traditional Chinese and western medicine in treatment of myasthenia gravis.

1. 引言

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是由自身抗体介导的获得性神经–肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病，主要由突触后膜上的乙酰胆碱受体(AChR)受损引起。此病发病率较低，发病高峰为5~14岁、20~30岁及40~50岁 [1] 。该病多累及骨骼肌，临床特征为波动性肌无力，晨轻暮重，活动后症状加重，经休息或服用胆碱酯酶抑制剂后症状缓解。首发症状多表现为单侧或双侧眼外肌无力，如上睑下垂和复视等，症状较重时可表现为饮水呛咳、吞咽困难及呼吸窘迫等，甚至可诱发危象导致死亡 [2] 。西医治疗MG常予以激素、乙酰胆碱酯酶抑制剂、非激素类免疫抑制剂、胸腺切除、丙种球蛋白或血浆置换等治疗 [3] ；中医则根据疾病的病因病机、证候特点进行辩证论治，予以相应的治法方药及针灸等治疗 [4] [5] 。近年来，多项研究表示中西医结合治疗MG的疗效较单者更为显著，且可减少不良反应的发生。现中西医治疗MG已成为本病治疗的新趋势，现将重症肌无力的中医、西医及中西医结合治疗的研究进展综述如下。

2. 中医治疗

2.1. MG的中医病因病机

MG是慢性虚损性疾病，属于中医学“痿病”范畴，系由先天禀赋不足或外邪侵袭，情志刺激，劳倦内伤，导致脏气受损，肢体筋脉失养，以肢体筋脉弛缓、软弱无力、肌肉萎缩或瘫痪为主要临床表现。根据临床表现和疾病的不同阶段，可属于中医不同病证，单纯眼肌型中的单纯上睑下垂，属中医“睑废”或“上胞下垂”范畴；单纯眼肌型中出现复视者，属中医“视歧”范畴；全身肌无力型、脊髓肌型或延髓肌型中出现颈软、抬头无力者，属中医“头倾”范畴；西医各型中出现呼吸困难至肌麻痹者属中医“大气下陷”范畴。

查阅文献，大多医家认为MG病位以脾肾为主，与脾、胃、肝及肾密切相关；病机以脾肾虚损为主，与湿、毒、瘀等有关 [6] [7] [8] [9] 。脾胃为后天之本、气血生化之源，主四肢肌肉，脾气虚则四肢不用；肾藏精生髓，为先天之本，肾脏衰,形体皆极。邓铁涛教授 [10] 认为此病以脾胃虚损为主，与五脏虚损皆相关；系由情志刺激、感受外邪、体虚劳倦等致脾胃虚损，继而累及五脏发病。王松龄教授 [11] 认为重症肌无力属于中医“肉痿”病，病位在脾胃，涉及肾、肝、肺诸脏；其病因复杂，小儿发病多因肠胃积滞，伤及脾运，致使气血乏源、中气下陷，临床多先见眼睑下垂；成人发病多因外湿引动内湿，致脾胃阳虚，或因脾虚水停，反侮肝木，久病则见肌肉萎弱无力；病程久者则脾胃皆虚，津气不能上承养肺，肺气衰减，见呼吸无力、呼吸困难甚至衰竭。张永德教授 [6] 认为MG病因以先天禀赋不足、风湿外邪侵袭、饮食劳逸不节等为主，病机以脾胃虚弱、脾肾亏虚较为多见，在病程后期往往夹杂不同程度的湿浊、瘀、毒。徐艳芳 [12] 等认为此病以脾肾亏虚为主，邪气潜藏为标；脾肾亏虚，正气不足，邪气内侵，发为伏邪，再遇疫气、七情、六淫等因素诱发而发病。刘建辉及况时祥教授 [13] 分析多例MG患者的舌苔表现及病机分型，认为本病的中医病机特点除脾、肾虚损外，亦多合并湿邪。

2.2. MG的辨证论治

“痿症”首见于《黄帝内经》，其据症状差异分为痿甓、瘘瘘、痿厥等，依病情的深浅轻重分为皮痿、脉痿、筋痿、骨痿、肉痿。其中的肉痿与重症肌无力的症状有非常相似之处。关于此病的辩证分型及施治，部分医家及学者结合临床经验及分析总结如下。

李庚和教授 [14] 临证多年，提倡“脾肾学说”，将MG分为脾虚气弱证、脾肾气阴两虚证、脾肾阳虚证和重症肌无力危象几种证型，治疗上以培补脾肾为原则，针对不同证型施治。王松龄教授 [11] 结合自身临床体会将MG分为胃滞脾虚中气下陷证、脾肾阳虚肌肉失煦证、土虚侮木筋肉失养证、脾虚及肾肺气衰竭证，并予以相应证型经典方加减。伍炳彩教授 [15] 将痿症分为肺热伤津证、脾胃亏虚证、湿热浸淫证及瘀血阻滞证，其认为“治痿独取阳明”不仅仅局限于阳明胃经，应理解为调理脾胃，补其虚泻其实，另应灵活辨证，方随证加减。张怀亮教授 [16] 则认为MG治疗时需以调补脾肾为主，兼顾疏利肝胆气机；并创制甘温益气、化湿健脾、培土疏肝、泻南补北、益火燠土及转运枢机等六种治法。另外，陈逸驰 [17] 等统计分析近20年文献中MG患者的中医证候分布，以脾胃气虚证、脾肾阳虚证、脾肾气阴两虚证、气血两亏证及脾虚湿困证更常见，治疗时常采用补中益气汤、四君子汤、六味地黄丸等经典方加减。

2.3. MG的针灸治疗

MG属于中医学的“痿病”范畴，痿症的针灸疗法取穴常注重辨经、辨病与辨证相结合，并综合运用补泻手法。但针对MG目前尚没有标准的针灸治疗指南，且迄今很少有学者对其组方规律进行研究探讨。

有研究 [18] 发现针灸治疗MG多以足三阳经和足三里为核心经、穴，眼肌型MG多配合攒竹、阳白、鱼腰等近端取穴，全身型MG配三阴交、合谷、阳陵泉等辨证加减治疗。梁繁荣教授 [19] 认为治疗MG当取任督、阳明、少阴经穴为主，厥阴经、局部穴为辅，手法多以补法为主，辅以灸法，另外，全身性重症肌无力患者迁延难治，多易出现情绪问题，故针灸“治神”应贯穿始末，注重精神调控，避免疾病反复。王海荣教授 [20] 主张在“治痿独取阳明”的基础上，加以辨证及分部论治；治疗多取任脉之关元、气海，督脉之百会以贯通阴阳；可据肌无力部位选取夹脊穴、颊车穴、眼睑透刺、极泉穴、委中穴等；辨证时若属脾肾亏虚，可取足太阴脾经的血海、阴陵泉及足少阴肾经的太溪，且可加筋会阳陵泉，以促进痿软无力肢体恢复。

3. 西医治疗

3.1. 西医对MG的认识

MG发病可能与环境因素和免疫遗传因素共同作用相关 [21] ，其发病机制认为与多种抗体有关。乙酰胆碱受体抗体是最常见的致病性抗体，另外肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4 (LRP4)、连接素抗体及兰尼碱受体等抗体陆续被发现与此病有关 [22] 。另外，其发病可能还与CD4 + T细胞介导的细胞免疫、B细胞的起源和凋亡异常有一定关系 [23] 。

临床上多采用MGFA分型 [24] ，此系统弥补了Osserman分型只能反映受累肌肉群的选择性，而不能客观反映病情严重程度的缺陷。重症肌无力的临床表现有极大异质性，以其临床特点及血清抗体为基础可进行亚组分类 [25] [26] ，可分为OMG、AChR-GMG (早发型)、AChR-GMG (晚发型)、MuSK-MG、LRP4-MG、抗体阴性MG及胸腺瘤相关MG [27] 。OMG为眼肌型重症肌无力，可见于任何年龄，我国儿童发病多以眼肌型为主，早期治疗其预后常尚可，且部分儿童及青少年或可能自行缓解 [28] 。早发型AChR-GMG，即首发年龄在50岁之前，且多以女性为主，常合并胸腺增生；而晚发型AChR-GMG首发年龄在50岁之后，且男性发病率略高于女性，更多见胸腺萎缩。MuSK-MG、LRP4-MG及抗体阴性MG患者较为少见，且可见于任何年龄。胸腺瘤相关MG约占MG患者的10%-15%，任何年龄均可发病。AChR-MG是孕妇中最常见的类型，但MuSK-MG可能在新生儿MG中患病率更高、发病更早和表现更严重 [29] 。另外，约30%患者会因感染、压力、手术及药物不良反应等诱发出现肌无力危象。

诊断MG时，血清抗体检测是诊断MG的首选方案，血清乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)阳性率可达80%，5%~10%为抗MuSK抗体阳性 [30] 。另外，抗胆碱酯酶药物试验(新斯的明试验)与Jolly试验(疲劳试验)阳性是诊断MG的关键。神经电生理技术是诊断MG的主要手段，临床多以重复神经刺激(RNS)为主，且RNS的检测总阳性率随着病程的严重逐渐升高；低频重复电刺激常提示波幅衰减10%以上或单纤维肌电图上出现“颤抖”增宽典型图像、伴或不伴阻滞 [31] 。

3.2. MG的西医治疗

MG的西医临床治疗多采用溴吡斯的明、糖皮质激素、非激素类免疫抑制剂、胸腺手术等，但长期激素或非激素类免疫抑制治疗会致骨质疏松、高血糖、消化道溃疡、肥胖、感染、骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应发生 [32] 。

胆碱酯酶抑制剂是对症治疗，是治疗所有类型MG的一线药物，其通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，使乙酰胆碱在突触处积累，改善神经肌肉接头传递，从而改善症状。但有研究 [33] 发现在肌无力危象期间，单独使用胆碱酯酶抑制剂或可诱发心律失常及肺炎等并发症，常建议停用此药，并予以静脉注射免疫球蛋白或血浆置换术。

免疫抑制治疗是对因治疗，激素目前仍是治疗此病的主要手段 [34] ，但临床常不单独采用糖皮质激素以控制患者症状，缓解病情。现用于治疗MG的非类固醇激素类免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和他克莫司等。严重和全身性MG应立即开始免疫抑制治疗，因为对症药物单药治疗通常不足以实现疾病控制 [35] 。陈晓园 [36] 等将80例重症肌无力患者分组观察，发现小剂量血浆置换联合大剂量激素冲击治疗的临床疗效比单用大剂量激素更佳。赵辉 [37] 等进行前瞻性研究，发现糖皮质激素联合环磷酰胺治疗较单纯糖皮质激素治疗的临床疗效更佳。重症肌无力危象采用免疫球蛋白注射联合利妥昔单抗治疗，有利于改善患者的免疫功能，减轻患者的痛苦，疗效高于糖皮质激素冲击疗法 [38] 。丙种球蛋白联合应用糖皮质激素治疗MG相对于单纯用糖皮质激素治疗，能在降低不良反应的同时显著提高患者的免疫功能，具有显著的临床疗效 [39] 。

胸腺切除术是改善MG症状的重要手段，但目前不适用于老年患者或病程较长的患者 [40] 。部分合并胸腺异常的MG患者，术后肌无力症状较前有明显改善。徐肖 [41] 等回顾性研究分析行胸腺切除术的96例合并胸腺异常的MG患者临床资料，发现胸腺切除术可有效改善患者症状，总有效率可达75.0%。对于未伴有胸腺异常的MG患者，2020年重症肌无力管理国际共识指南中指出18~50岁非胸腺瘤的AChR-GMG患者可在疾病早期考虑胸腺切除术以改善临床结果，实现持续肌无力的最小表现状态，并最大限度地减少免疫治疗需求 [42] [43] 。

另外，近十年来，靶向免疫治疗在MG领域内取得了突破性进展 [44] 。部分患者采用足量及足疗程激素或多种免疫抑制剂治疗后，症状仍无明显改善或药物副作用较大而无法继续使用时，可选用靶向B细胞、补体及新生儿免疫球蛋白Fc受体(FcRN)的药物治疗 [45] 。部分研究 [46] 发现此类生物技术药物或可快速、显著并持续改善MG临床症状，减少激素用量，且具有良好的耐受性及安全性。FcRN对维持免疫球蛋白G (IgG)和白蛋白水平至关重要，FcRn抑制剂可以诱导长期的IgG消耗，并可缩短IgG的半衰期，对其他Ig同种型没有影响，它们或将成为长期免疫抑制治疗一线的候选者 [47] [48] 。另外，近有研究发现依库珠单抗对难治性AChR-GMG有快速且持续的有效性 [49] 。研究 [50] [51] 发现对于中重度GMG患者，皮下注射补体C5抑制剂比依库珠单抗临床疗效更佳，并且在病程早期予以C5抑制有可能减少或消除对更多侵入性治疗的需求。

4. 中西医结合治疗MG

近年来，中西医结合治疗MG取得显著疗效, 现已成为本病治疗的新趋势。治疗MG时，采用中西医结合的治疗方案可以很大程度上缓解单纯应用西药治疗的不良反应，同时患者症状的缓解较单纯西药治疗具有明显优势，提高患者治疗依从性，改善预后。

历代有许多医家提倡中西医结合治疗MG，并进行了多项研究探讨其临床疗效。陈卫银教授 [52] 诊疗MG时多主张中西药合用，缓则治本，急则治标；轻型患者，可单用中药或少量合用溴吡斯的明；全身性重型患者，可联合使用免疫抑制剂及免疫球蛋白等；肌无力危象时，首先呼吸支持并联合激素冲击或免疫球蛋白，病情稳定后再加用中药善后。中医治疗MG多倡导补中益气、健脾益肾，再合用西医药治疗。尹燕燕 [53] 等对60例MG患者进行临床观察，发现补中益气汤合西药较单用西药治疗的总有效率及复发率均偏低。脾胃气虚证MG患者在西药基础上加用强积健力胶囊治疗，其疗效更佳且安全性高 [54] 。王叶 [55] 等提出益气补肾化浊方可减轻MG患者的临床症状、减停大部分患者的西药使用，并改善患者的中医证候、生活质量及焦虑抑郁状态。林海娇 [56] 等提出健脾益气补髓方治疗3月后中医证候积分、临床绝对记分、各个肌群临床绝对记分均较基线有显著差异(P < 0.05)，对眼肌型及轻度全身型MG有稳定疗效。刘蔚 [57] 将MG患者分组观察，发现弃杖汤联合免疫球蛋白治疗较单用西药临床疗效更佳，且加用中药或可有效提高机体CD8表达水平，并增大CD4/CD8比值，进而提高机体免疫力。

另外，还有研究 [58] 发现健脾益肾举陷汤联合西医常规治疗可明显改善患者症状，并能减少激素引起的相关不良反应，如恶心呕吐、感染、多汗及失眠等的发生。MG属于慢性病，病程较长，大多患者易出现心理等问题，故康复和个体化患者管理也是MG终生治疗的重要组成部分 [59] 。

5. 结语

重症肌无力是我国公认的难治性、慢性、病程易波动的自身免疫性疾病。西药治疗大多初始为激素治疗，副作用较为显著；中医治疗不针对特定的病因、病理改变和症状，在治疗的特异性、对症治疗效应以及对急重危症及伴发病症的处治上缺乏优势。目前中西医结合治疗MG疗效显著，可明显改善患者症状、控制病情进展，同时降低西药引起的副作用。笔者认为，中西医结合治疗MG主要根据患者的临床分型及证候特点选择用药，目前虽没有系统的联合用药共识指南，但其临床上尚有很大的优势，应继续探索其临床疗效并推广施用，充分发挥中医及西医的优势，为MG的规范诊疗进一步提供临床依据，给患者提供更安全有效的治疗方案。

参考文献