1. 引言
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种持续气流受限的疾病，不完全可逆且呈进行性发展。其病因与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。慢阻肺是全球发病率和死亡率较高的疾病之一，且近年来其发病率和死亡率呈上升趋势 [1] 。急性加重(Acute Exacerbation of COPD, AEDOPD)会直接影响患者整体疾病的严重程度，导致劳动力丧失和生活质量降低，最终可能发展为呼吸衰竭和肺源性心脏病。针对AECOPD患者，单一肺功能评估难以评估其疾病特征。随着临床多学科合作模式的发展和影像检查技术的进步，可以更好地实现个性化诊疗。
2. 中高原地区AECOPD的研究现状
AECOPD的定义为COPD患者呼吸系统症状明显恶化，需要改变药物治疗方案，如增加支气管扩张剂、使用抗生素或使用全身糖皮质激素等。在慢阻肺的自然进程中不可避免地会出现急性加重，特征是患者症状明显恶化，需要额外治疗干预 [2] 。频繁发生的AECOPD将对患者造成肺功能恶化、加重疾病进展、降低生活质量等诸多损害，是影响患者健康状况和预后的主要决定因素 [3] 。因此，《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(GOLD) 2023版中高度强调预防急性加重在慢阻肺疾病管理中的重要性。
长期处于高海拔地区低氧环境下的居民易患上慢性低氧血症，这种情况会导致呼吸肌长期负荷过度。此外，COPD患者不仅受到营养不良的影响，还会遭受气流阻塞的双重打击，导致呼吸肌力量明显下降。有一项研究收集了68例长期生活于平均海拔2000 m地区的慢阻肺患者的肺功能数据，发现这些患者氧分压显著低于、二氧化碳分压显著高于平原地区慢阻肺患者 [4] 。相比平原地区患者，高原地区COPD患者的肺泡通气量降低更为明显 [5] ，诱发AECOPD的可能性更大。虽然平原AECOPD患者的相关研究已有诸多报道，但对于中高海拔地区(平均海拔2000 m~3000 m)的研究仍然非常缺乏。因此，有必要对中高海拔地区AECOPD患者相关性进行深入研究，以更好地了解中高海拔环境对AECOPD患者的影响，为预防和治疗提供更有效的措施。
3. AECOPD肺功能表现研究进展
1) COPD常见肺功能指标：肺功能检查对于COPD的诊断及治疗中可以体现确切的价值 [6] 。大量研究证实COPD患者在肺功能检查中FVC、FEV1、FEV1/FVC、MVV等指标降低，最大呼气流速–容量曲线向容量轴凹陷，FEV1/FVC是反应有无气道阻塞的指标，FEV1则可反应气流受限的严重程度，FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pre等结果稳定可靠且重复性好，在COPD的诊断和病情分级中具有很好的客观性和准确性。所以标准化的肺功能检查对于确定COPD诊断必不可少 [7] 。但有研究发现，AECOPD经治疗后自我症状缓解、运动耐力改善时复测FEV1、FEV1/FVC等通气指标无明显变化或改善极其有限，所以FEV1、FEV1/FVC等指标很难概括AECOPD 疾病的整体情况 [8] 。
2) 肺动态过度充气的相关研究：深吸气量(IC)与肺总量(TLC)的比值(IC/TLC)是反映肺静态过度充气和动态过度充气(dynamic pulmonary hyperinflation, DH)的指标 [9] 。2021年陈敏等 [10] 的研究结果表明，在AECOPD患者病情进展过程中出现的气道阻力的升高、呼吸频率的加快是引起DH的主要原因，DH的发生与慢阻肺的很多临床结局指标，如呼吸困难加重、气体交换异常、通气需求增加、呼吸肌疲劳、运动能力及生活质量下降等密切相关，肺过度充气的出现妨碍了潮气量在静息及运动状态下的提高，机体必须通过增加呼吸频率来维持通气量，而呼吸频率的增加又导致呼气时间的缩短和过度充气的增加，IC/TLC进一步降低，气体陷闭进入恶性循环。随着DH的不断增加，患者将出现呼吸频率剧烈升高，呼气时间显著下降，呼吸肌疲劳和无力，活动量下降，肺功能进一步受损，患者更加不愿意活动，如此形成恶性循环。而这种不活动、衰竭及呼吸困难的螺旋式进展导致疾病恶化，IC/TLC进一步降低，引发更严重的病理生理改变，导致更高的急性加重风险 [11] 。
郑劲平等的研究结果 [12] 表明肺容量检查的确切指标是RV和TLC。在慢阻肺其RV和TLC均增加，而RV增多更显著，因而RV/TLC增加。但是，由于RV及TLC的测定需要采用特殊的仪器设备和检查方法，如体积描记法、氮气冲洗法或氦气稀释法等，未能普遍推广运用。而IC测定简单，只需普通的肺活量计即可检查。但是，IC测定也有不足之处，其测定的重复性逊于FEV1且变异程度较大。IC独立于FEV1检查，可较好地反应气道陷闭等肺容量改变，可作为FEV1的有益补充。因此，在常规肺功能测定中很容易获取的IC/TLC，与AECOPD具有相关性，IC/TLC降低，其再次急性加重风险增高。IC/TLC应该被纳入慢阻肺预后评估体系中。
3) 弥散功能的意义：肺一氧化碳弥散量(DLCO)是一项反映肺换气功能的指标，与肺泡结构破坏及微小血管病变相关 [13] 。弥散功能下降的病理基础为肺毛细血管床的破坏，导致参与换气的弥散面积减少，肺总量正常合并弥散功能下降往往提示肺泡结构的破坏，即发生肺气肿。有研究表明COPD患者在急性发作前已存在弥散功能减退，所以弥散功能减退可能是慢阻肺发病的一项预测指标或危险因素 [14] 。CODP患者大都存在气流受限或肺气肿而导致自身通气不足引起通气/血流比例失调，这是COPD患者出现肺弥散功能障碍的一个重要原因。在COPD患者中，TLCO/VA < 80%的COPD 患者急性加重的风险增加，推测可能COPD患者弥散功能受损后，其运动耐量或者最大有氧代谢能力明显降低，当患者劳累或者运动量稍增加后，其急性加重的风险就会显著增加 [15] 。肺弥散功能可作为预测COPD患者急性加重风险的一个指标。
4) IOS与AECOPD的呼气气流受限：上文所述，呼气气流受限引起的肺动态过度充气是COPD患者病情加重的主要因素之一，对于AECOPD患者，其气道阻塞情况在呼吸过程中表现为动态变化。因此，IOS测量可以将患者的呼吸频率和周期可视化，以动态实时观察气道阻力随呼吸频率的变化。研究表明，呼气性IOS参数更能反应AECOPD患者的实际病情，并具有良好的敏感性和特异性 [16] 。在临床应用中，IOS简单易行，适用范围广，可作为AECOPD患者常规肺功能检查的良好补充。但目前国内缺乏大范围调查数据以确定IOS参数的正常参考值，大多数医院仍使用欧洲的参考值计算公式。因此，在将其应用到国人身上时，是否符合判断标准仍需近一步实验研究证明 [17] 。
4. AECOPD影像表现及
1) AECOPD定量影像学概况：胸部CT作为肺部疾病医疗筛查的基本手段，对于COPD有重要的辅助诊断作用。近年来，随着对早期COPD加重风险因素的研究不断深入，基于影像学技术的诊断方式也得到了广泛关注。其中，CT检查被证明在早期识别COPD加重风险方面具有独特优势。相比于传统的肺功能检测方法，CT检查可以更加准确地评估肺部结构和病变程度，减轻患者及社会的医疗负担。因此，CT检查已成为早期诊断COPD及预防加重的重要手段之一。随着计算机水平的提高和人工智能软件的广泛医用，定量CT (quantitative computed tomography, QCT)已经逐渐应用于临床医学领域。QCT是一种通过软件测定肺密度和气道构造的三维影像技术。该技术通过常规多层螺旋CT的呼气和吸气扫描后，经分析软件对肺叶进行分割，提取出肺组织、气管及血管等相关信息，并通过图像处理构建出三维模型。然后，特定的软件可以对肺内组织的指标进行测量。QCT分析技术可以直观地表现支气管的肺气肿程度、气管壁厚度和气道重塑过程。其全过程由软件自动测量，无需人工矫正，从而提高了测量的准确性和可靠性。
尽管目前QCT未被纳入AECOPD的诊疗临床指南，且当前QCT指标缺乏统一规范，但众多研究已经表明其在AECOPD的应用具有巨大的潜力。计算机软件及人工智能AI的迅速发展将会使未来对于AECOPD的研究中更加依赖QCT技术，这将有助于提高疾病的早期诊断、预防及治疗效果等方面的研究，从而为临床诊疗提供更加准确、有效的支持。
2) 定量CT对于肺气肿的评估：COPD主要表现为肺气肿和小气道重塑，肺气肿的特征是远端气管至末梢细支气管管腔永久性的增大，通常伴随有气管壁破坏但无明显纤维化。根据病变的分布，肺气肿在影像上呈不同的表现类型，根据病变的分布，肺气肿可以分为小叶中心型肺气肿、全小叶型肺气肿以及小叶间隔旁肺气肿 [18] 。小叶中心型肺气肿表现为肺泡的扩张，肺野内出现局灶性、无壁的圆形低密度区，其中央可见点状的小叶中央动脉。全小叶型肺气肿表现为肺小叶的扩张，肺野内出现弥漫性分布的低密度区，病变区肺血管的纹理变细、减少。小叶间隔旁的肺气肿表现为胸膜下局限性的低密度区，其内无肺血管，可见囊壁。
肺气肿程度可作为一种较为可靠反应病情严重程度的影像学表型 [19] 。经视觉评估的肺气肿是COPD加重及病死的独立预测因子 [20] 。有一项研究表明，COPD以肺气肿为主要表现时，患者的肺气肿程度每增加5%，恶化的频率会增加1.18倍 [21] 。通过AECOPD的影像学表型可为治疗方式和评估预后提供帮助。既往研究结果证明AECOPD患者的肺气肿病变程度比气道重塑更具有相关性 [22] ，而只有在肺气肿程度较低的分析模型中，支气管壁厚度才与加重率成正相关 [23] 。因此，在COPD急性加重的过程中，肺气肿病变较另外两者更为重要。
常见的对肺气肿的定量方法包括像素指数法、直方图法、平均密度法以及肺容积指标。其中被广泛采用的是像素指数法，其原理是将肺气肿定义为低于某一密度阈值的低衰减区。目前，肺密度CT值小于−950 HU被广泛接受作为阈值，用于判断是否存在肺气肿。通过QCT测定CT值小于−950 HU的肺低密度衰减区(% voxels ≤ −950 Hounsfield unit (HU) on inspiratory CT, %LAA)可以明确肺气肿的定位和分布的详细空间信息，了解患者肺气肿严重程度，量化分析不同肺叶段的肺气肿情况，推测肺部疾病病理生理过程。在AECOPD患者诊断、严重程度评估、预测疾病进展、预后等方面发挥了重要作用 [24] 。除了%LAA，还有一些其他的肺气肿指标也逐渐被引入到临床实践中，如低衰减簇(low attenuation area, LAC)以及平均肺密度(mean lung density, MLD)等 [25] ，这将推动肺气肿的定量分析方法更加全面和精准。
3) QCT对肺功能检查的补充：对于AECOPD患者，肺功能检查目前仍是诊断AECOPD的金标准。但小气道病变是COPD的主要组成部分，研究表明75%的小气道出现破坏时，才能观察到明显的肺功能变化 [26] ，且COPD患者的肺通气功能往往长期处于阻塞状态，在加重前后并无明显改变 [27] 。同时，急性发作期间由于身体衰弱、配合不佳等原因，患者常不能很好地完成肺功能检查，这可能导致误差的产生。因此单凭肺功能难以对AECOPD患者的病情进行评估。目前AECOPD的诊断基本依赖于临床表现，但不同患者对于症状的感知和忍耐程度不同，缺乏客观标准，易导致病情延误。胸部CT检查与QCT数据分析可弥补肺功能检测在此方面的不足。
5. 小结
目前高海拔地区对于AECOPD的报道较少，海拔对于AECOPD患者气道、肺气肿程度的影响缺乏相关研究，但肺功能检查仍然是COPD诊断必不可少的环节。结合患者的临床表现，对CT参数进行定量分析则可探究病理生理学机制，从而可对其加重风险进行评估。目前已有较多关于AECOPD患者肺气肿和气道病变的研究，但仍需要更多大规模、前瞻性研究结果的支持，以更好地了解AECOPD的发病机制与病理生理特征，并为临床治疗提供更科学、有效的依据。未来，肺功能检查与QCT参数的进一步深入研究相结合，将有助于更好地预测COPD的加重风险，并为临床决策提供更精准的影像学指导。这种综合性的方法将有助于实现对AECOPD患者的个性化治疗，提高治疗效果和患者的生活质量。
NOTES
*通讯作者。