免疫治疗在侵袭性胸腺瘤中的研究进展

Research Progress of Immunotherapy in Ag-gressive Thymomas

摘要: 侵袭性胸腺瘤具有不同的临床特征和预后。最具侵袭性且具有更大转移扩散趋势的亚型是胸腺癌。这些肿瘤因广泛的肿瘤扩散，手术切除往往达不到治愈目的，因此需要有效的非手术治疗。然而，尽管一些化疗方案已被证明有效，但除铂基化疗外的标准治疗方法尚不明确，近年来，免疫治疗在其他恶性肿瘤中表现出积极的临床疗效，使之有可能成为难治性TETs的治疗选择。胸腺肿瘤细胞上PD-L1的高表达和丰富的CD8+淋巴细胞，为靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂(ICIs)在胸腺上皮肿瘤中的治疗提供有力的依据，在现有的文献中表明，PD-L1的高表达是反应免疫治疗的预测因子。然而，与其他癌症患者相比，接受免疫检查点抑制剂治疗的TET患者更倾向于发生肌肉骨骼和神经肌肉等不良事件。目前，ICIs在TET中的疗效及标准治疗方案还有待肯定，需要更大规模的临床试验来确定ICIs的有效性和安全性。本文综述了TETs的生物学及其对免疫治疗耐受性的潜在影响和免疫检查点抑制剂的临床实验结果，以了解免疫治疗的潜在风险和益处。为了优化这些治疗难治性TETs的药物，目前迫切需要进一步的临床研究来评估免疫治疗药物的可用性，并描述它们对免疫治疗靶点的基本作用机制。目的是总结免疫治疗在治疗TETs中的临床研究进展。未来的研究应侧重于识别TETs患者的预测性生物标志物，并应实施多中心合作和针对罕见肿瘤类型的适当临床试验，使免疫治疗成为晚期胸腺肿瘤治疗的可行替代方案。

Abstract: Invasive thymoma has different clinical characteristics and prognosis. The most invasive subtype with a greater tendency for metastasis and spread is thymic cancer. Due to the widespread spread of these tumors, surgical resection often fails to achieve the goal of cure, thus requiring effective non-surgical treatment. However, although some chemotherapy regimens have been proven effec-tive, the standard treatment methods other than platinum based chemotherapy are not yet clear. In recent years, immunotherapy has shown positive clinical efficacy in other malignant tumors, making it a potential treatment option for refractory TETs. The high expression of PD-L1 and abun-dant CD8+lymphocytes on thymic tumor cells provide strong evidence for the treatment of thymic epithelial tumors with immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 pathway. Ex-isting literature suggests that high expression of PD-L1 is a predictive factor for reactive immuno-therapy. However, compared to other cancer patients, TET patients treated with immune check-point inhibitors are more prone to adverse events such as musculoskeletal and neuromuscular events. At present, the efficacy and standard treatment plan of ICIs in TET still need to be confirmed, and larger clinical trials are needed to determine the effectiveness and safety of ICIs. This article reviews the biology of TETs and their potential impact on immunotherapy tolerance, as well as clin-ical experimental results of immune checkpoint inhibitors, in order to understand the potential risks and benefits of immunotherapy. In order to optimize these drugs for treating refractory TETs, further clinical research is urgently needed to evaluate the availability of immunotherapy drugs and describe their basic mechanisms of action on immunotherapy targets. The purpose is to sum-marize the clinical research progress of immunotherapy in the treatment of TETs. Future research should focus on identifying predictive biomarkers for patients with TETs, and implement multicen-ter collaboration and appropriate clinical trials targeting rare tumor types to make immunotherapy a feasible alternative to the treatment of advanced thymic tumors.

1. 引言

胸腺瘤和胸腺癌统称为胸腺上皮肿瘤，起源于胸腺，胸腺在细胞介导免疫和中枢耐受的发育和维持中起着重要作用，控制幼稚T淋巴细胞向辅助性(CD4)和细胞毒性(CD8)淋巴细胞的分化和成熟，T淋巴细胞向外周组织的迁移，以及调节整个发育早期到成年晚期激素的分泌 [1] 。胸腺上皮性肿瘤(thymic epithelial tumor, TET)是胸部肿瘤中相对罕见的一种肿瘤类型，与自身免疫和副肿瘤综合征有关。国内发病率约为3.93/100万 [2] 。低发病率意味着前瞻性临床研究进展相对受限。2015年WHO将胸腺上皮肿瘤分为A型、AB型、B1型、B2型、B3型和C型(即胸腺癌，包括胸腺神经内分泌癌)，分型一定程度上体现了肿瘤的生物学行为和预后。根据肿瘤组织不同亚型的生物学行为差异，将组织学分型简化为低危组(A型、AB型和B1型)、高危组(B2型和B3型)和胸腺癌组(C型)3个亚型。不同分组之间的治疗和预后存在一定差异。组织病理分型和手术根治性切除是关系到患者预后的独立危险因素。其分期依据Masaoka-Koga分期系统，I期：肉眼见完整包膜，无镜下包膜外侵犯；II期：镜下侵出包膜或肉眼见侵犯纵隔脂肪组织或纵隔胸膜；III期：肉眼见侵犯邻近结构(如：心包、大血管或肺)；IVA期：胸膜腔播散(胸膜或心包转移)；IVB期：淋巴或血源转移，胸腔外播散(以骨转移最为常见)。大量现有文献表明：肿瘤分期与患者的生存有关，肿瘤分期越晚，患者的生存率越低。国际肺癌协会与ITMIG提议胸腺肿瘤在Masaoka-Koga分期系统的同时应采用TNM分期系统 [3] 。

2. 侵袭性胸腺瘤的临床表现、影像学检查及组织学诊断

侵袭性胸腺瘤指有胞膜外侵袭蔓延者为侵袭性胸腺瘤，反之则为非侵袭性胸腺瘤。两者的CT鉴别在于，前者CT增强后均为不均匀强化，呈轻至中等程度，瘤内平扫下囊变，坏死区不强化。后者CT增强表现为瘤内密度均匀一致，未见坏死囊变，CT增强扫描均匀强化，呈轻至中等强化。侵袭性胸腺瘤多伴有胸腔积液、纵隔胸膜改变、淋巴结肿大及肺内侵蚀、转移等间接表现 [3] 。胸腺瘤临床表现差异较大，侵犯食管表现为吞咽困难，侵犯喉返神经表现为声音嘶哑，侵犯气管和肺则表现为咳嗽、咳痰伴呼吸困难，也可表现为机体无力、上睑下垂，无汗症，发热、体重下降等，其临床症状与肿瘤本身的压迫及自身免疫力的影响有关。对于纵隔肿瘤患者，首先，需要进行全面病史采集和体格检查，推荐的初始辅助检查有胸部增强CT、血清人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、全血细胞计数(CBC)、血小板计数；其次，根据临床指征选择进行氟脱氧葡萄糖–正电子发射计算机断层显像/电子计算机断层(FDGPET/CT) (全身或颅底至大腿中部)、肺功能检查、胸部MRI。影像学检查对患者的初始评估不可或缺，若经过判断不太可能是胸腺肿瘤，则考虑进行组织活检，对于局部晚期或评估不可切除的胸腺肿瘤患者行经胸腔细针活检，在不可行细针穿刺活检或细针穿刺活检无诊断价值时可行开放手术活检。如果根据临床特点和影像表现强烈怀疑是可切除的胸腺肿瘤时，因肿瘤包膜受侵时有很大的播种转移风险，应避免手术活检。活检应在无菌环境下行细针活检，局部麻醉，由影像学引导，当患者屏气时活检针穿刺入可疑病灶 [4] 。以上研究表明，胸腺上皮肿瘤尽量避免穿刺活检，以防肿瘤转移扩散，加重患者病情。侵袭性胸腺瘤需与以下肿瘤相鉴别：① 畸胎瘤 ② 恶性生殖细胞肿瘤 ③ 胸腺增生 ④ 胸腺先天性囊肿⑤ 弥漫性大B细胞淋巴瘤。

3. 侵袭性胸腺瘤的治疗

手术是治愈性治疗的主要手段，因为无论是胸腺瘤还是胸腺癌，完全切除都是影响总生存的最显著的预后因素 [5] [6] 。对于早期病例，VATS和RATS已成为标准方法。对于晚期胸腺瘤，根治性切除被认为是主要的治疗方法，但由于仅靠手术不一定能控制疾病，因此往往需要综合治疗策略 [7] 。对于在诊断时表现为局部晚期肿瘤、侵犯胸内邻近结构和/或播散到胸膜和心包膜的患者，排除前期完全切除，可采用全身治疗，以达到治愈目的。在这种情况下，化疗既用于减轻肿瘤负担(可能允许后续手术和/或放疗)，也用于实现长期疾病控制 [6] 。以上研究表明，胸腺瘤一旦诊断，无论良恶性，只要符合手术指证均应外科手术切除，因为肿瘤越大，压迫症状越明显，良性也有发展为恶性的可能，且完整手术切除后治愈率极高。胸腺瘤合并重症肌无力的患者，必须彻底切除胸腺、胸腺瘤体组织和前纵膈脂肪组织；胸腺癌患者一般可先通过手术切除胸腺癌，然后再进行以放疗为主的综合治疗。对于R0切除的I期患者术后复发率基本为零，不推荐行术后辅助治疗。对于R1切除II期以上患者避免残留引起复发及远处转移，推荐术后行放疗、化疗或放化疗等治疗。以达到完整切除，提高患者生存率。相关文献报道手术切除是Masaoka I期或II期患者的主要治疗方法。整个肿瘤的切除伴随着完全的胸腺切除术和去除周围所有纵隔脂肪。为了增加手术切缘阴性的机会，周围的胸膜也应被切除。如果肿瘤毗邻心包或术中冰冻切片显示心包浸润，则建议整块心包切除术。如果认为患者有胸膜侵犯的危险，应探查整个胸膜腔以排除液滴转移的存在 [8] 。有关该肿瘤治疗方案的研究表明，接受I期肿瘤完全切除的患者5年生存率为100%，复发率为1%。这些患者不考虑辅助放射治疗，对于II期患者，5年生存率为98%，复发率约为4% [9] 。手术通常是治疗的选择，如果疾病是局部的，手术是唯一的治疗选择。铂基化疗用于局部晚期或转移性疾病的治疗 [10] 。然而，复发或难治性疾病的治疗选择有限 [11] 。大多数患者可能无法从术后放疗中获益。但病理或术中发现手术边缘狭窄，邻近器官距离肿瘤1 mm以内的患者，可考虑进行辅助纵隔放疗，以降低局部复发的几率 [8] 。在这种情况下，WHO亚组变得很重要，因为B型肿瘤比A型肿瘤的局部复发率可能更高。当术前评估确定存在III期疾病或如果患者存在较大的肿瘤肿块，可能粘附于邻近器官时，为了增加可切除性考虑诱导治疗并非不合理。以顺铂为基础的联合化疗，新辅助化疗的客观缓解率为50%~80%。已使用的各种化疗组合包括顺铂、阿霉素和环磷酰胺(PAC)，顺铂、阿霉素、长春新碱和环磷酰胺(ADOC)，顺铂、表阿霉素和依托泊苷，顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷(VIP)。术前化疗反应可用于评估这些药物在辅助治疗中的潜在影响。如果肿瘤在新辅助化疗后仍然不能切除，可以提供术前放射治疗，试图进一步降低肿瘤分期 [11] 。为了使胸腺瘤最大降期达到手术切除适应症，有关文献报道建议在新辅助治疗中使用同步放化疗 [12] 。以上文献报道表明，尽管一些化疗方案已被证明有效，但除铂基化疗外的标准治疗方法尚不明确，随着近年来免疫治疗在其他恶性肿瘤中表现出积极的疗效，使之有可能成为难治性TETs的治疗选择。

4. 免疫治疗

1) TET中TMB与PD1/PD-L1表达的关系

TMB (tumor mutation burden)指肿瘤突变负荷，它可以精确预测免疫治疗的效果，TMB值与患者生存期成正比，TMB值越高，患者生存期越长，反之，越短。TMB反映了肿瘤中非同义单核苷酸变异(nsSNVs)的数量，影响产生抗原的几率，这些抗原可以触发抗肿瘤免疫反应，从而影响ICIs在患者中产生临床反应的能力。更高的TMB意味着肿瘤中有更多的新抗原，这可以促进免疫识别并引发T细胞反应，尽管其取得了一些进展，但并非所有受益于免疫治疗的患者都可以通过肿瘤细胞PD-L1表达和TMB进行识别。由于TETs的TMB较低，很少发现新抗原，这限制了癌症疫苗和过继T细胞疗法的发展 [13] 。肿瘤细胞PD-L1表达和TMB是反应抗PD-1/PD-L1的生物标志物。PD-L1通过与PD-1结合激活抗肿瘤T细胞的抑制信号通路，其表达水平影响抗PD-1和抗PD-L1 ICIs的活性。PD-L1是抗PD-1/PD-L1治疗最常用的预测性生物标志物 [13] [14] 。胸腺上皮肿瘤是成人所有癌症中肿瘤突变负荷(TMB)最低的肿瘤之一，但部分胸腺癌显示出较高的肿瘤突变负荷，这可能是免疫检查点抑制剂疗效的预测因素，肿瘤突变负荷是免疫治疗疗效的一个预测性生物标志物，并且在临床上，对于胸腺上皮肿瘤患者可能是一个有价值的工具，有助于更好地选择抗PD-1抗体。近年来免疫治疗疗效在多种恶性肿瘤中已得到证实，免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡因子受体-1 (PD-1)、程序性死亡因子受体配体-1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4)等。癌症的发生与免疫监测的缺陷以及免疫系统无法在肿瘤形成的早期阶段消除肿瘤细胞有关 [13] 。以上文献报道提示，未来的研究应侧重于识别TETs患者的预测性生物标志物，并应实施多中心合作和针对罕见肿瘤类型的适当临床试验.使免疫治疗成为晚期胸腺肿瘤治疗的可行替代方案。

2) PD-1/PD-L1在胸腺上皮肿瘤中的作用：

在过去的几年中，免疫治疗在几种恶性肿瘤的治疗中起着至关重要的作用，其中包括免疫检查点抑制剂的使用，如抗CTLA-4、PD-1和PD-L1的抗体 [15] [16] 。在一些研究中，胸腺癌具有高表达的PD-L1，这与PD-1和PD-L1抗体的更好反应相关 [17] [18] 。与CTLA-4抗体相比，使用PD-1和PD-L1抗体治疗后，irAEs的发生率大大降低，但胸腺上皮肿瘤患者的严重irAEs发生率似乎远高于其他肿瘤类型的患者，其中发病率通常低于1% [19] 。当主要存在于活化T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合时，细胞毒性T细胞反应下调，胸腺参与T细胞的发育，尽管胸腺瘤与重症肌无力和其他自身免疫性疾病有关，但胸腺癌很少与自身免疫性疾病相关，基于这些考虑，在美国华盛顿特区乔治敦大学Lombardi综合癌症中心进行了一项单中心研究，完成了一项pembrolizumab在至少一种化疗后进展的复发性胸腺癌患者中的单臂2期研究，用于抗pd-1抗体pembrolizumab。该研究纳入41例患者，其中40例符合条件并可评估，要求患者每3周接受200 mg的派姆单抗治疗，持续2年，不允许减少剂量。1例因筛查时肝酶升高而被排除。中位随访时间为20个月(IQR 14~26)。获得缓解的患者比例为22.5% (95% CI为10.8~38.5)；1例(3%)患者实现完全缓解，8例(20%)患者实现部分缓解，21例(53%)患者实现病情稳定。最常见的3级或4级不良事件为天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高(各5例[13%])。6例(15%)患者出现严重的自身免疫性毒性，其中2例(5%)患者出现心肌炎。在分析时，有17人死亡，但没有人死于毒性。该研究表明Pembrolizumab在胸腺癌患者的治疗中具有一定的治疗前景。但胸腺癌患者中自身免疫性疾病比其他类型的恶性肿瘤更常见，所以在对胸腺瘤患者治疗时必须密切仔细监测。在韩国的另一项pembrolizumab 2期研究中，7名胸腺瘤患者和26名胸腺癌患者被纳入研究。该研究不排除有自身免疫性疾病史的患者：7例胸腺瘤患者中有5例发展为严重的自身免疫性疾病，1例患者死于肾炎 [19] 。由于胸腺瘤与免疫耐受缺陷相关，因此与副肿瘤性自身免疫疾病相关。最常见的自身免疫性疾病是重症肌无力，大量研究表明，接受免疫治疗的患者大多会出现重症肌无力，低丙种球蛋白血症、纯红细胞再生障碍性贫血，重度心肌炎等。重症肌无力通常是由神经肌肉连接处的乙酰胆碱受体抗体引起的。与其他肿瘤相比，胸腺瘤接受免疫治疗后发生自身免疫毒性风险更高。

CTLA-4、PD-1\PD-L1

不同免疫检查点分子的表达水平在T细胞活化过程中是变化的，CTLA-4常在T细胞活化早期表达活跃，而PD-1在T细胞活化后期表达 [20] [21] 。1) ICB仅诱导特定的肿瘤浸润性T细胞亚群的扩增，2) PD-1阻断剂主要诱导衰竭样肿瘤浸润性CD8 T细胞的扩增，3) CTLA-4阻断剂诱导ICOS+ th1样CD4效应体和衰竭样CD8 T细胞的扩增，4) 仅特异性肿瘤浸润性CD4和CD8 T细胞群的频率与肿瘤生长相关 [20] 。在临床前和临床环境中观察到的抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗的疗效增强，至少在一定程度上可能是这些不同细胞机制的双重作用的基础 [22] 。

帕博利珠单抗

与大多数成人肿瘤类型相比，TETs具有非常低的平均肿瘤突变负荷(TMB)，但胸腺癌的TMB高于胸腺瘤，最近，在TETs中报道了PD-L1的高表达和靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗在TETs患者中显示出活性 [23] 。相关研究报道程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)是调节免疫应答的检查点之一。PD1与其配体PDL1和PDL2的连接导致负信号转导至T细胞。PD-1表达是导致耗尽的效应T细胞表型的重要机制。PD-1在效应T细胞上的表达和肿瘤细胞上的PDL-1使肿瘤细胞逃避抗肿瘤免疫。阻断PD-1是癌症的重要免疫治疗策略。Pembrolizumab (Keytruda)是一种人源化单克隆抗PD-1抗体，已在许多恶性肿瘤中进行了广泛研究。在靶向治疗难治的黑素瘤中，帕博利珠单抗诱导21%~34%的客观缓解率(ORR)。在III/IV期不可切除的黑素瘤中，它优于另一种免疫检查点抑制剂ipilimumab (伊匹单抗Yervoy)。在难治性非小细胞肺癌(NSCLC)中，帕博利珠单抗诱导的ORR为19%~25%。基于这些结果，pembrolizumab被美国FDA批准用于治疗晚期黑素瘤和NSCLC。肿瘤细胞PDL1表达可能是有效的反应预测因子。分子分析还表明，具有高基因突变负荷的肿瘤可能导致形成更多的肿瘤相关新抗原，对pembrolizumab具有更好的反应。在包括淋巴瘤和其他实体瘤的恶性肿瘤中，初步数据显示可以实现约20%~50%的ORR。高达60%的患者发生不良事件，但在<10%的病例中观察到3/4级毒性。免疫相关不良事件包括甲状腺功能障碍，肝炎和肺炎更严重，这可能会导致治疗终止 [24] 。结论：PD-1抑制剂在胸腺瘤中显示出良好的抗肿瘤活性，同时也具有很高的不良反应发生率及致死率，在临床应用中应慎重考虑患者的获益和风险。有研究测量了胸腺肿瘤中PDL-1的表达，并将其作为抗PD-1和抗PD-L1免疫抑制剂反应的潜在预测生物标志物。其目的是报告2例转移性B2/B3胸腺瘤，对初始标准化疗难治，PDL1高表达(>50%)，使用抗pd1药物pembrolizumab治疗。结果抗PD1免疫检查点抑制剂在第一个治疗周期后出现大量免疫相关不良事件，包括肌炎、心肌炎、重症肌无力和死亡 [25] 。此研究表明PD-1抑制剂的使用似乎与严重免疫相关不良事件的高比例相关，因此在胸腺瘤的治疗中需要特别注意使用这些药物。侵袭性胸腺瘤在转移性情况下，在铂类化疗进展后没有标准的治疗方法。在这种情况下，单药治疗要么用lenvatinib (一种具有抗血管生成特性的多酪氨酸激酶抑制剂)，要么用pembrolizumab (一种免疫检查点抑制剂)，这两种药物在侵袭性胸腺瘤的治疗中表现出了一定的临床活性。据有关文献报道，这两种药物的联合应用可能在其他癌症类型中具有协同活性。一项由研究者发起的单项II期研究，PECATI试验旨在评估lenvatinib联合pembrolizumab治疗43例晚期b3-胸腺瘤或胸腺癌患者的活性和安全性，这些患者在至少一种铂基化疗中或之后进展。试验的主要终点是5个月无进展生存期(PFS)，次要终点包括总缓解率、缓解持续时间和总生存期。具体而言，TCs中的pembrolizumab的有效率为22.5%，中位总生存期(OS)为25.4个月，治疗开始后5年内存活率高达20%，尽管ICI尚未成为TET治疗的标准方案。但益处需与3~4级免疫相关不良事件的风险相平衡，特别是与自身免疫性疾病(AID)相关的胸腺瘤患者 [26] 。因此，免疫治疗应限于TC和B3型无AID的胸腺瘤患者以减少毒性。事实上，pembrolizumab和lenvatinib的组合已经报道了其他恶性肿瘤的活性。基于以上前提，lenvatinib和pembrolizumab作为单一疗法在TET中表现出一定的治疗前景。有研究对46例晚期胸腺上皮肿瘤的患者进行3 mg/kg剂量的纳武利尤单抗治疗，结果显示两名患者在治疗的第3个月和第5个月进展。一名TC患者和一名T-B2患者的最佳反应持续时间分别为9个月和14个月。nivolumab治疗后中位生存时间为7.4个月 [27] 。以上数据表明nivolumab可被用于治疗胸腺上皮肿瘤，但由于其出现的严重毒性，我们需要一个可靠的标志物来预测将受益或表现出毒性的患者。

阿维单抗(Avelumab)

阿维单抗是一种完全人抗PD-l1 IgG1单克隆抗体(MAb)，被批准用于治疗默克尔细胞癌和尿路上皮癌。抗pd-l1和抗pd-1单抗耐受性良好，其发生免疫相关AE (irAEs)的风险会增加。肿瘤突变负荷、肿瘤细胞中PD-L1和PD-L2的表达以及肿瘤微环境决定免疫检查点抑制的反应胸腺瘤体细胞突变频率较低，但PD-L1在胸腺瘤中表达频率为23%~68%，在胸腺癌中表达频率为70%~75%。由于PD-L1在TETs中表达频率较高，有研究评估了复发胸腺瘤患者使用avelumab抑制PD-L1的安全性和临床活性。该研究让所有患者均接受静脉注射avelumab超过60分钟，每2周1次。纳入7例复发性胸腺瘤和1例复发性胸腺癌患者，每2周静脉注射avelumab 10 mg/kg~20 mg/kg。患者1 (IVA期，WHO B3亚型胸腺瘤)在给予avelumab治疗2周后出现3级CPK升高和1级转门炎。口服类固醇在第18天开始，随着实验室异常的解决，在6周内逐渐减少。第43天进行的肝活检显示，尽管转氨酶升高，但没有药物性肝损伤的证据。患者未再接受avelumab治疗。患者2 (IVB期，WHO B3胸腺瘤)在CPK和肝转氨酶升高前接受了三剂量的avelumab治疗。患者出现眼肌无力伴足部感觉轻度丧失、面部双瘫、舌无力和低音。停止Avelumab继续治疗；第49天开始口服类固醇，第171天停用，症状部分缓解。患者3 (IVB期，WHO亚型B2胸腺瘤)在使用avelumab后1周CPK升高，23天后达到峰值。双侧大腿磁共振成像(MRI)显示与肌炎一致的变化。第23天开始口服类固醇，实验室异常逐渐消失。类固醇在第87天停用。患者未接受avelumab再治疗。患者6 (IVA期，WHO B2胸腺瘤)在使用avelumab 2天后出现2级吞咽困难和全身肌无力。治疗8天后观察到CPK、天门冬氨酸转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)升高，并开始口服强的松，剂量为60 mg/d。因呼吸困难、吞咽困难加重，肺活量790 ml，治疗13天后入住重症监护室，择期插管、机械通气。在静脉注射三次甲基强的松龙和五次静脉注射免疫球蛋白后，观察到CPK、AST和ALT有短暂性下降。在第18天和第19天，又给了两剂甲基强的松龙，导致CPK正常化。然而，由于转氨酶持续升高，需要持续的通气支持，在第23天开始静脉注射环孢素A，导致转氨炎在3周内逐渐消失。呼吸衰竭部分恢复，恢复时间较长。患者8 (IVB期，WHO B1胸腺瘤)在出现3级腹泻之前接受了11剂avelumab。结肠镜检查和小肠活检显示回肠炎伴绒毛变钝和活动性炎症。口服强的松治疗后腹泻消退。尽管存在自身免疫性肠炎，但CPK或肝转氨酶未见异常 [28] 。以上结果表明PD-L1抑制剂在伴有免疫相关不良事件的复发性胸腺瘤患者中具有抗肿瘤活性。这也表明抗PD-L1治疗复发性胸腺瘤的进一步临床研究是有必要的。为了确保胸腺瘤患者使用ICIs的安全性和可行性，需要更好地了解自身免疫性毒性的性质及其管理。

5. 总结及展望

免疫治疗在侵袭性胸腺瘤患者的治疗中还处于I、II期早期临床实验阶段，ICIs在其治疗中仍在进行，因此，缺乏一定的免疫治疗的理论基础研究报道，近期出现了一些新的研究靶点，如淋巴细胞激活基因-3 (LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA)等药物在胸腺上皮肿瘤中的基础和临床研究，但还未见报道 [29] 。侵袭性胸腺瘤在接受免疫治疗时最大的风险是危及生命的irAEs。未来还需要大量的临床前瞻性研究进一步证实免疫治疗的安全性。研究应侧重于识别TETs患者的预测性生物标志物，并应实施多中心合作和针对罕见肿瘤类型的适当临床试验。为侵袭性胸腺瘤患者提供安全有效的治疗措施，提高患者生活质量，减少病死率，使免疫治疗成为晚期胸腺肿瘤治疗的可行替代方案。此外，胸腺瘤相比于其他肿瘤具有的特殊性，可能也是研究 irAEs发生的极好素材，需要深入研究其分子机制及免疫细胞环境。

NOTES

^*通讯作者。