1. 引言
脓毒症是感染导致宿主免疫反应失调的疾病，临床上以器官功能障碍为特征 [1] 。在脓毒症所致的器官功能障碍中最常见的是肾脏，有超过一半的脓毒症患者并发急性肾损伤(AKI)，其死亡率常年居高不下 [2] 。为了降低脓毒症患者并发AKI的发病率，临床工作者急需有价值的生物标记物进行对脓毒症患者进行尽早评估，对预后不良的脓毒症患者及时干预。C-反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与炎症程度相关，被作为脓毒症的预测指标 [3] 。本研究探讨CAR、NLR与脓毒症患者并发AKI的相关性，并在此基础上构建和验证预测脓毒症患者并发AKI风险的列线图模型。
2. 资料和方法
2.1. 研究对象
基于美国重症监护医学信息-III (MIMIC-III)数据库，提取符合研究标准的脓毒症患者2310例作为训练集，并根据是否发生AKI将患者分为AKI组(n = 770)和非AKI组(n = 1540)，AKI要符合诊断标准 [4] 。
2.1.1. 纳入标准
① ICU住院时间 ≥ 24 h；② 符合脓毒症3.0的诊断标准 [5] ；③ 年龄 ≥ 18岁。
2.1.2. 排除标准
① 妊娠期或哺乳期妇女；② 存在恶性肿瘤晚期的患者；③ 肾移植患者、慢性肾功能不全患者；④存在慢性器官功能障碍或已接受透析治疗的患者；⑤ 肾后梗阻。
2.2. 收集资料
收集患者的年龄、性别、基础疾病，并根据入住重症监护病房后24 h内NLR、CAR、血清降钙素原(PCT)、序贯器官衰竭评分(SOFA评分)、血清乳酸(Lac)进行统计学分析。
2.3. 统计学方法
经ROC曲线分析CAR、NLR对脓毒症患者并发AKI的预测价值分析，通过统计学比较脓毒症患者AKI组和非AKI组的基本信息和生物标记物，采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，将所有资料分成计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，将有统计学意义的单因素纳入二元Logistic回归分析，筛选出脓毒症患者合并AKI的独立预测因子构建列线图模型，并描绘ROC曲线、校准曲线及决策曲线对列线图模型进行评价，另外选取2021年1月~2022年10月在海南医学院第二附属医院收治的458例脓毒症患者作为验证集对列线图模型进行外部验证。P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. CAR、NLR对脓毒症患者并发AKI的预测价值分析
经ROC曲线分析，CAR对脓毒症患者并发AKI的灵敏度为86.0%，特异度为55.7%，最佳临界值2.79；NLR脓毒症患者并发AKI的灵敏度为77.1%，特异度为58.5%，最佳临界值5.42。见表1、图1。
Table 1. Predictive value of CAR and NLR in patients with sepsis complicated with AKI
表1. CAR、NLR对脓毒症患者并发AKI的预测价值
注：CAR：C-反应蛋白与白蛋白比值；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值。
CAR：C-反应蛋白与白蛋白比值；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值。
Figure 1. ROC curve of CAR and NLR for predicting AKI in patients with sepsis
图1. CAR、NLR预测脓毒症患者并发AKI的ROC曲线
3.2. 影响脓毒症患者并发AKI的单因素分析
单因素分析结果显示，年龄、糖尿病、慢性心衰、SOFA评分、Lac、PCT、CAR、NLR与训练集中脓毒症患者并发AKI有关(均P < 0.05)。见表2。
Table 2. Single factor analysis of AKI in patients with sepsis [cases (%)]
表2. 脓毒症患者并发AKI的单因素分析[例(%)]
注：SOFA评分，序贯器官衰竭评分；PCT，降钙素原；Lac，乳酸。
3.3. 影响脓毒症患者并发AKI的多因素分析
以脓毒症患者是否并发AKI为因变量(赋值：否 = 0，是 = 1)，以表2中单因素分析具有统计学意义的变量为自变量，包括年龄 ≥ 65岁(赋值：否 = 0，是 = 1)、糖尿病(赋值：否 = 0，是 = 1)、慢性心衰(赋值：否 = 0，是 = 1)、SOFA评分(赋值：≥10分 = 3，6~10分 = 2，2~5分 = 1，以2~5分为参照)、Lac ≥ 4 mmol/L (赋值：否 = 0，是 = 1)、PCT (赋值：>10 ng/ml = 3，2~10 ng/ml = 2，<2 ng/ml = 1，以<2 ng/ml为参照)、CAR ≥ 2.79 (赋值：否 = 0，是 = 1)、NLR ≥ 5.39 (赋值：否 = 0，是 = 1)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄 ≥ 65岁、糖尿病、SOFA评分、Lac ≥ 4 mmol/L、CAR ≥ 2.79和NLR ≥ 5.42均是脓毒症患者并发AKI的独立危险因素(均P < 0.05)。见表3。
Table 3. Logistic regression analysis of influencing AKI in patients with sepsis
表3. 影响脓毒症患者并发AKI的Logistic回归分析
3.4. 预测脓毒症患者并发AKI的列线图模型
基于影响脓毒症患者并发AKI的独立预测因子，通过R软件利用训练集数据建立预测脓毒症患者并发AKI风险列线图模型，见图2。根据绘制出的列线图预测模型中，通过向上画一条垂直于变量轴线的直线可以将每个变量对应到列线图评分标尺上相应点，得到该变量的得分，计算出患者这些自变量对应点的总分，并将总分通过向下画一条垂直线可对应在风险轴上的点，即相对应为脓毒症患者并发AKI风险的概率。
Figure 2. A nomogram model for predicting AKI in patients with sepsis
图2. 预测脓毒症患者并发AKI的列线图模型
3.5. 脓毒症患者并发AKI风险列线图预测模型的验证ROC
曲线分析结果显示，模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.849 (95% CI: 0.833~0.865)和0.870 (95% CI: 0.836~0.905)，该列线图模型区分度良好，见图3。校准曲线显示，模型在训练集和验证集中理想曲线和预测曲线的走势轨迹均基本一致，具有较好的一致性，见图4。此外，本研究进一步通过绘制决策曲线评估该模型的临床实用性，在训练集和验证集中模型的阈值在0.05~0.92之间时，有临床获益优势，见图5。
(a) 训练集的ROC图 
(b) 验证集的ROC图
Figure 3. ROC curve of the nomogram model
图3. 列线图模型的ROC曲线
(a) 训练集的校准曲线图 
(b) 验证集的校准曲线图
Figure 4. Calibration curve of the nomogram model
图4. 列线图模型的校准曲线图
(a) 训练集的决策曲线图 
(b) 验证集的决策曲线图
Figure 5. Decision curve of nomogram model
图5. 列线图模型的决策曲线
4. 讨论
脓毒症是ICU工作者常遇到的疾病，脓毒症的并发症往往导致患者出现严重的预后不良。脓毒症易并发AKI的主要原因是感染致机体大量促炎因子的合成和释放以及炎症细胞的激活，增加氧自由基的产生和加重线粒体的损伤，致使肾细胞功能和代谢异常，诱发AKI [6] 。当脓毒症患者并发AKI时，肾功能已受到损伤出现严重的预后不良，因此早期预测以及尽早干预是降低脓毒症患者AKI发病率的有效方法。在脓毒症患者的肾功能出现不可逆转的损伤前，ICU工作者急需有价值的预测指标进行早期评估。
较高的年龄是脓毒症患者并发AKI的独立危险因素，高龄患者由于各器官功能和免疫功能减退，易出现感染及并发器官功能障碍 [7] 。患有糖尿病是脓毒症患者并发AKI的独立危险因素，由于糖尿病患者容易出现炎症反应损伤血管内皮以及线粒体功能障碍，从而促进脓毒症并发AKI的损伤机制 [8] [9] 。本研究也发现较高的SOFA评分和Lac是脓毒症患者并发AKI的独立危险因素，与Yue等 [10] 和Gong等 [11] 研究结果一致。
较高的CAR和NLR是脓毒症患者并发AKI的独立危险因素。C反应蛋白和白蛋白主要在肝脏合成，在脓毒症患者的病情进展过程中，肝脏将优先合成C反应蛋白，而不是白蛋白，而且脓毒症患者白蛋白的分解代谢加快，因此CAR升高，预示脓毒症患者预后不良 [12] 。脓毒症患者出现中性粒细胞数量增加和淋巴细胞数量减少，故NLR升高，可导致机体大量促炎因子合成和释放以及抑制炎症反应能力减弱，加重脓毒症患者器官功能障碍 [13] 。
为了更好地预测脓毒症患者并发AKI的发病风险，本研究将logistics回归模型中有统计学意义的独立预测因子构建列线图预测模型。本研究经过外部验证，描绘ROC曲线、校准曲线和决策曲线，列线图模型具有较好的区分度、一致性和临床实用性。在列线图中各个预测因子对脓毒症患者并发AKI的预测价值以分值来表示，ICU工作者可根据脓毒症患者自身对应的危险因素的数值来评估AKI的发病风险，对AKI发病风险较高的脓毒症患者尽早干预，从而降低脓毒症并发AKI的发病率。
综上所述，CAR和NLR对脓毒症患者并发AKI具有重要的预测价值，ICU工作者可通过列线图预测模型，对预后不良的脓毒症患者及时干预，降低AKI的发病率。