跖疣的发病机制及治疗进展

The Pathogenesis and Treatment Progress of Plantar Warts

摘要: 跖疣是一种角质形成细胞感染人乳头瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)引起的足底表面病毒感染。它是足底的特殊的寻常疣，表现为圆形乳头状黄色或褐色角质增生，表面粗糙、干燥，周围绕以增厚的角质环，其下可见疏松的角质软芯，可见毛细血管破裂外渗凝固而形成的小黑点。可能引起疼痛、出血等不适。可发生于任何人群，尤以青年人多见。可通过直接或间接接触感染。疣具有自限性，但由于跖疣部位特殊，多被挤压摩擦，病变部位增厚，故不易清除。这篇综述就其发病机制及目前的治疗研究进展进行概述。

Abstract: Plantar warts are a plantar surface infection caused by keratinocytes infected with the human pap-illoma virus (HPV). It is a special common warts on the soles of the foot, manifested as round papil-lary yellow or brown keratin, with a rough, dry surface, surrounded by a thickened cuticle ring, un-der which a loose keratin soft core can be seen, and small black spots formed by extravasation and coagulation of capillary rupture can be seen. It may cause discomfort such as pain and bleeding. It can occur in any population, especially young people. Infection can be achieved through direct or indirect contact. Warts are self-limited, but due to the special location of plantar warts, they are mostly squeezed and rubbed, and the lesions are thickened, so they are not easy to remove. This review provides an overview of its pathogenesis and current advances in treatment research.

1. 背景介绍

跖疣是一种角质形成细胞感染人乳头瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)引起的足底表面病毒感染 [1] 。是发生于足底的特殊的寻常疣，表现为圆形乳头状黄色或褐色角质增生，表面粗糙、干燥，周围绕以增厚的角质环，其下可见疏松的角质软芯，可见毛细血管破裂外渗凝固而形成的小黑点 [2] 。可能引起疼痛、出血等不适。可发生于任何人群，尤以青年人多见。可通过直接或间接接触感染。疣具有自限性，但由于跖疣部位特殊，多被挤压摩擦，病变部位增厚，故不易清除。这篇综述就其发病机制及目前的治疗研究进展进行概述。

2. 发病机制

跖疣是一种由HPV病毒引起的足部皮肤赘生物，HPV病毒是一种无包膜双链DNA病毒 [3] ，其基因组长度约为8 kb [4] 。大量文献表明 [1] [3] [4] ，HPV病毒有180多种亚型，可导致从良性疣到癌症的各种疾病。其中引起跖疣最常见的HPV类型是1、2、27和57型 [5] [6] [7] 。宿主的感染需要与病毒颗粒直接或者间接接触，通常足底表皮屏障的预先存在的微创允许病毒在接触时进入。一旦与宿主接触，HPV病毒就会进入有活跃分裂的干细胞的基底上皮层，病毒与细胞受体在这里结合，随后被现在感染的细胞吸收 [8] 。在那里它可以保持长达12个月的休眠。一旦感染发生，可能会有3种结果：一、清除感染，从而对特定的HPV类型产生免疫力；二、潜伏感染；三、临床表现为足底疣的感染。感染后，如果病毒未被清除，宿主基底角质形成细胞会被刺激复制病毒DNA。基底干细胞含有非常低水平的病毒蛋白，这增强了病毒逃避宿主免疫反应的能力。当基底细胞正常分化为角质形成细胞时，它们向上皮的外表面前进。传染性病毒颗粒可以从跖疣表面脱落的角质形成细胞中大量释放 [1] ，感染其他部位或宿主。在病毒基因组扩增的整个过程中，细胞复制的诱导导致高度角质化的足底疣 [1] 。

3. 治疗方法

目前，常用的治疗方法包括全身治疗、局部药物治疗、液氮冷冻治疗、激光治疗和光动力治疗等。本篇综述将对治疗跖疣的方法进行归纳、分析，寻求更多、更有效的治疗方案。

3.1. 全身治疗

最常用的全身药物是西咪替丁。西咪替丁的作用机制是通过组胺H₂型受体拮抗剂增强淋巴细胞增殖和降低抑制性T细胞功能。全身西咪替丁用于治疗跖疣是有争议的。一些开放标记的研究显示了良好的结果，如：一项对216名患者(主要是儿童患者)进行的回顾性研究发现 [9] ，西咪替丁治疗跖疣的总成功率为84.3%，只有7.2%的患者报告治疗后复发。治疗患者的不良事件发生率为15.7%，胃肠道不适是最常见的不良事件，而其他随机研究未能显示令人满意的结果。

3.2. 免疫疗法

病灶内免疫疗法常见的几种注射药物，如硫酸锌、维生素D₃、麻疹、腮腺炎、风疹疫苗(measles, mumpsand rubella, MMR)和卡介苗(Bacille Calmette-Guérin vaccine, BCG)，以及皮肤试验抗原，如念珠菌抗原和结核菌素纯化蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)。机体对注射的抗原会诱导迟发型超敏反应。这可以提高免疫系统识别和根除身体各个部位的HPV病毒的能力，并消除对每个疣进行局部治疗的必要性 [10] 。免疫治疗策略本质上取决于宿主的免疫系统，特别是细胞介导免疫(Cell-mediated immunity, CMI)通过产生Th1细胞因子如γ-干扰素来控制疣的生长，它可激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，从而根除HPV感染 [11] [12] 。研究发现，其中维生素D₃的效果更好。

Nahla [13] 等人将152名患有单个或多个顽固性足底疣的成年患者分为四组(每组38名患者)：分别为2%硫酸锌、维生素D3、念珠菌抗原和生理盐水。每隔3周注射一次，直至完全消退，或最多注射4次。结果显示病灶内维生素D3 (89.5%完全应答)比念珠菌抗原(65.7%完全应答)和病灶内硫酸锌(52.7%完全反应)更有效。Ghada Fathy [14] 等人将60名多发性顽固性跖疣患者随机分为三组，第一组(维生素D₃)、第二组(念珠菌)和第三组(对照组)，每组20人。每3周一疗程，直到疣消退或最多3次疗程，结果显示：在第一组中，70%的反应优秀，30%的反应无反应；在第二组中，25%的患者反应优秀，5%的患者反应非常好，15%的患者反应好，20%的患者无反应；在第三组中，100%的病例无应答。

3.2.1. 维生素D₃

病变内注射维生素D₃相对于其他方式的优势可能归因于其多种作用机制 [13] 。维生素D受体存在于皮肤的角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞和免疫系统细胞中 [14] 。其通过维生素D受体(VDR)介导调节表皮细胞增殖和分化发挥作用，并具有免疫调节活性。人巨噬细胞的Toll样受体激活上调了维生素D受体(VDR)和维生素D-羟化酶基因的表达，从而引起抗菌肽的表达和分泌。

3.2.2. 硫酸锌

2%硫酸锌溶液具有免疫调节功能，在增强细胞和体液免疫方面发挥作用。硫酸锌的作用机制尚未明确。有文献表明 [15] ，当硫酸锌皮内注射时，会导致炎症细胞向注射部位明显浸润。它可能在被注射的疣中诱导坏死和炎症反应。

3.2.3. 病变内抗原免疫疗法

病变内抗原免疫疗法(如念珠菌抗原)，它通过刺激细胞介导的免疫反应发挥作用，导致各种免疫细胞的聚集、增殖，并释放以Th1亚型为主的细胞因子。还可激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，以根除HPV感染。

3.3. 冷冻疗法

冷冻疗法是使用制冷剂(通常是液氮，其沸点为−196℃)进行冷冻手术，将目标组织冷却到零度以下。有两种机制诱导组织损伤，第一种机制通过破坏目标区域内的血管和毛细血管诱导组织缺血，从而导致组织的缺血性坏死。第二种机制通过形成冰晶并诱导渗透细胞损伤和细胞膜破坏来更复杂地破坏细胞。当组织冷却时，细胞之间形成冰晶，产生渗透梯度，迅速将水从细胞中抽出。随着冷却的继续，细胞内形成晶体，从而导致细胞破裂。而且解冻过程也会损害细胞。当组织解冻时，细胞外的晶体融化，产生梯度，迅速将水抽回细胞中，从而导致细胞膨胀和破裂 [16] 。Sjoerd C. Bruggink [17] 等人将240名寻常疣患者分为四组(冷冻治疗组、水杨酸组、对照组)，13周后，冷冻治疗组的治愈率为39%，水杨酸组为24%，对照组为16%。有效性差异在患有普通疣的受试者中最为明显，冷冻治疗组的治愈率为49%，水杨酸组为15%，观望组为8%。跖疣受试者的治愈率在治疗组之间没有显著差异。

3.4. 激光治疗

3.4.1. PDL激光

PDL产生585或595 nm波长的可见光脉冲。使用585 nm波长的PDL可以击中毛细血管，由此汽化和凝固血管以阻断疣的复制并促进其愈合 [18] 。PDL的作用机制是，在受感染的皮肤中，PDL在真皮乳头血管中诱导血管血栓形成，由于表皮的营养供应受阻，受感染的角质形成细胞发生破坏和坏死。此外，血管的破坏刺激炎性细胞因子的释放，增强细胞免疫系统反应，并在根除HPV病毒中发挥重要作用。Sethuraman [19] 等人描述了61名接受PDL治疗的儿童。在7 J/cm²的条件下使用5~7 mm的斑点，平均每个疣有三个脉冲。随访时间为1~5年，总清除率为75%，部分缓解率仅为25%。

使用PDL的优点是能快速愈合、没有疼痛，并且可以预防甲周疣。研究表明 [20] ，与冷冻治疗和CO₂激光相比，PDL还是一种更安全、更有效、耐受性良好的儿童治疗方法。

3.4.2. Nd:YAG激光

Nd:YAG是一种用作固态激光器的激光介质的晶体；与其他类型的激光器相比，Nd:YAG激光的波长为1064 nm，对皮肤组织的穿透程度更深 [21] [22] 。在Q开关模式下，Nd:YAG激光产生两个波长，一个在红外范围内(1064 nm)，另一个波长为532 nm，这有助于治疗浅表性皮肤病变 [22] [23] [24] 。据研究 [8] ，血红蛋白有两个吸收峰：一个在585~595 nm的波长下较大，另一个在800至1000 nm的波长内较小 [25] 。通过调节脉冲持续时间和能量密度，可以对目标组织获得两种不同的效果：凝固(光热效应)和破坏(光机械效应)。在1064 nm波长下，Nd:YAG激光相对地避开了真皮表层黑色素，到达了更深的真皮，并以血管为目标。血红蛋白和黑色素吸收系数较低的波长可以将光能更深地输送到与疣相关的角化过度和增厚的表皮中。其作用机制是通过损伤血管导致疣坏死。此外，HPV和病变组织的直接热损伤可以帮助清除对热敏感的HPV病毒和受感染角质形成细胞的凋亡，并触发针对HPV的免疫系统反应 [26] [27] [28] 。与冷冻疗法等其他方法相比，热疗对HPV病毒更有效，这表明Nd:YAG激光更有效地灭活病毒。与正常组织相比，患病组织对高温更敏感，因此更容易受到永久性损伤 [29] 。

Elena de Planell-Mas [6] 等人对32名跖疣患者进行Nd:YAG激光治疗，激光参数为脉冲500 ms、功率30 W和能量212 J/cm²，最小有效能量120 J，照射时间4 s，治疗一周后随访，最多5个疗程。结果显示84.4%的患者治疗了一个疣，9.4%治疗了两个疣，6.2%治疗了三个或更多疣，总共治疗了41个疣。

与冷冻疗法等传统疗法相比，使用Nd:YAG激光的优势是在治疗后消除HPV病毒DNA的能力更强。而且，其靶点不包括真皮–表皮交界处的黑色素，因此没有色素沉着过多的副作用，但可在治疗后5~7天导致血管破裂和紫癜 [20] 。因此，激光治疗需要更少的疗程，复发率更低，治疗副作用更少 [30] 。

3.4.3. CO₂激光

CO₂激光具有10,600 nm的波长，其可被水吸收并蒸发受感染的角质形成细胞 [31] 。这可以解释为什么在一个有疣的部位进行CO₂激光治疗会导致远处的疣消退 [32] 。它有两种作用模式，包括聚焦和散焦。聚焦模式用于切除病变，散焦模式用于蒸发和止血 [33] 。CO₂激光能够诱导真皮产生新的胶原蛋白。可以通过增加碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的产生和减少转化生长因子b1 (TGFb1)的分泌，从而发挥强大的创伤调节的作用。CO₂激光可能能够调节胶原组织对抗过度纤维化，从而降低伤口异常愈合的风险 [20] [34] 。KKagoyama [35] 等人对17名患者共30个病灶进行CO₂激光治疗，斑点大小为1.2 mm，照射区域包括1 mm的非病变皮肤边缘。结果显示通过一次治疗有效清除率达100%。

3.4.4. 点阵激光

二氧化碳点阵激光的波长为10,600 nm，对人体内的水具有更高的吸收率。二氧化碳点阵激光的机理是点阵式光热作用。这是一种激光发射模式，通过高聚焦镜发射微小的焦斑(50~80 μm)，产生成百上千个微热处理区(Micro heat treatment zone, MTZ)，每个MTZ都是由未受损的正常皮肤组织分隔开的重复热损伤柱。保留的角质形成细胞加速了胶原形成的愈合过程，上皮化过程可以在48小时内发生，且不会破坏表皮屏障功能。点阵激光的深度取决于所使用的脉冲能量，能量越高，穿透深度就越大。微孔热穿透真皮启动组织愈合机制，促进真皮组织中胶原弹性纤维的产生和重排 [36] 。

3.5. 光动力疗法

迄今为止，光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)中使用的主要光敏剂是5-氨基乙酰丙酸(5-Aminolevulinic acid, 5-ALA)，是一种低分子量光敏剂，可以很容易地穿透角质层，并在24小时内被皮肤代谢 [37] [38] 。ALA是第一个通过卟啉血红素途径合成的化合物，并内源性转化为光敏剂原卟啉IX (Protoporphyrin IX, PpIX)。一旦PpIX暴露于其作用谱(400~410 nm和635 nm)，就会产生活性氧，从而破坏靶细胞 [37] 。在理想情况下，连续的组织损伤是选择性的，只有具有累积的PpIX的快速增殖的组织会被破坏，而周围的组织不会受到任何损伤 [39] 。Wang等人 [40] 报道，通过末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记分析，在第一次ALA PDT治疗后24小时，在表皮中观察到显著的细胞凋亡，表明PDT触发了跖疣角质形成细胞的凋亡和坏死。Chen Wu [41] 等人将61名多发性足底疣患者随机分为两组。23名患者接受光动力治疗(治疗组)，38名患者接受冷冻治疗(对照组)。两组患者还服用了免疫调节剂转移因子胶囊。分析两组的皮肤损伤评分、数字评分量表(NRS) 10分、复发率、不良反应和皮肤病生活质量指数(DLQI)。结果显示，治疗组的平均皮肤损伤评分从治疗前的13.39 ± 3.88提高到最后一次治疗后的1.48 ± 2.50，对照组从治疗前12.47 ± 2.99提高到最后治疗后的4.47 ± 3.67。治疗组治疗3个月后的成功率为86.96%，对照组为39.47%。经过3个月的随访，治疗组的复发率(20%)显著低于对照组(53.33%)。治疗组在治疗后3个月时的平均DLQI评分(3.61 ± 1.16)显著低于控制组(6.31 ± 2.59)。

3.6. 激光联合冷冻疗法

二者联合作用机制可能：CO₂点阵激光后局部皮肤形成微小热损伤区，更有利于液氮的低温快速传导，提高疗效；CO₂点阵激光后局部皮肤会发生红肿、疼痛，加用液氮冷冻低温治疗可减轻激光后烧灼感、疼痛感，减轻激光后的炎症反应；CO₂点阵激光与液氮冷冻治疗联合属于冷热交替疗法，在短时间内组织经历温度急剧变化，使蛋白质变性更彻底，能更有效地杀死HPV病毒；冷热交替疗法还可刺激能够激发机体产生更强的免疫反应，复发率降低 [42] 。李珊珊 [43] 将90例多发性跖疣患者随机分为治疗组和对照组，每组45人。对照组给予液氮冷冻治疗，研究组患者给予二氧化碳激光5~10 W碳化疣体后再用液氮冷冻治疗，两组患者均连续治疗1个月。结果显示研究组总有效率97.78%，对照组总有效率84.44%。治疗后三个月内，研究组复发率低于对照组(4.44% VS 22.22%)。

4. 总结

根据了解的大量文献来看，跖疣有多种治疗方案，且每种治疗方法都有不同的成功率和不良反应。压迫、摩擦、外伤和多汗均为引起跖疣发病的危险因素 [14] [32] 。跖疣出现超过6个月时被认为是顽固性的 [1] 。这样的疣通常对治疗更具抵抗力，由此我们可以推断出，在疣体顽固之前开始治疗可能是有益的。目前国内针对跖疣最常用的是冷冻疗法，而激光的使用对跖疣的治疗效果见效更快、副作用相对减少，但价格相对更高。目前更多研究表明，两种及以上治疗方法联合治疗效果可能更显著，如CO₂激光联合液氮冷冻治疗 [43] 、局部博莱霉素联合微针治疗 [44] 、微针联合光动力疗法 [45] 、光动力疗法联合火针 [46] 等。

NOTES

^*通讯作者。