合并糖尿病的冠状动脉原位病变患者应用药物涂层球囊的临床研究

Clinical Study on the Application of Drug-Coated Balloons in Patients with Denovo Coronary Artery Lesions in Combination with Diabetes Mellitus

摘要: 目的：探讨糖尿病血糖控制情况对有冠状动脉原位病变采用药物涂层球囊(DCB)治疗的患者临床预后的影响。方法：入选2019年8月~2021年11月于青岛市市立医院住院并采用DCB介入治疗的244例冠状动脉原位病变患者作为研究对象，根据患者是否有糖尿病以及糖尿病患者入院糖化血红蛋白(HbA1C)指标的高低分为无糖尿病组、糖尿病血糖控制良好组(HbA1C < 6.5%)和糖尿病血糖控制不佳组(HbA1C ≥ 6.5%)共三组。在出院后1年内的随访中，首要终点为主要心血管不良事件(MACE)和靶病变失败(TLF)。分析糖尿病以及其血糖控制情况对行DCB治疗的原位病变患者临床预后影响。结果：在244例使用DCB干预的冠状动脉原位病变患者中，无糖尿病组124例(50.82%)、糖尿病血糖控制良好组39例(15.98%)，糖尿病血糖控制不良组81例(33.20%)。1年随访结果显示在MACE发生率上糖尿病血糖控制不良组显著高于糖尿病血糖控制良好组和无糖尿病组(16.94% vs 15.38% vs 40.47%, P < 0.001)；在TLF发生率上糖尿病血糖控制不良组比无糖尿病组高(2.42% vs 9.88%, P = 0.032)。将有糖尿病史的患者根据术后服用双抗药物的种类分为阿司匹林 + 替格瑞洛组62例(52.10%)和阿司匹林 + 氯吡格雷组57例(47.90%)。将两组患者的临床预后指标对比分析，替格瑞洛组较氯吡格雷组心源性死亡(0.00% vs 7.02%, P = 0.044)和急性心力衰竭(0.00% vs 10.53%, P = 0.009)发生率更低。结论：1) 患有糖尿病以及血糖控制不良会对冠状动脉原位病变经由DCB治疗的预后造成消极影响。2) 强化血糖控制可以实现应用DCB治疗合并糖尿病的冠状动脉原位病变患者的不良事件发生率明显降低。3) 合并糖尿病的冠状动脉原位病变患者应用DCB治疗后通过强化血糖控制治疗外选择使用阿司匹林 + 替格瑞洛双联抗血小板治疗亦可改善患者预后。

Abstract: Objective: To investigate the impact of glycemic control in diabetes on the clinical prognosis of pa-tients treated with drug-coated balloons (DCB) for denovo coronary artery lesions. Methods: Two hundred and forty-four patients with denovo coronary artery lesions who were hospitalized and treated with DCB intervention in Qingdao Municipal Hospital from August 2019 to November 2021 were enrolled as study subjects, and patients were divided into the no-diabetes group, the diabetic well-controlled glycemic group (HbA1C < 6.5%) and the diabetic poorly controlled glycemic group (HbA1C ≥ 6.5%). The primary endpoints for the 1-year follow-up were major adverse cardiovascular events (MACE) and target lesion failure (TLF). The clinical prognostic impact of diabetes and its gly-cemic control on patients with denovo lesions treated with DCB was analyzed. Results: Among 244 patients with denovo coronary artery intervened with DCB, 124 (50.82%) were in the group with-out diabetes, 39 (15.98%) in the group with good diabetic glycemic control (HbA1C < 6.5%), and 81 (33.20%) in the group with poor diabetic glycemic control (HbA1C ≥ 6.5%). The 1-year follow-up results showed that the incidence of MACE in the diabetic poor glycemic control group was signifi-cantly higher than in the diabetic good glycemic control group and the no-diabetes group (16.94% vs. 15.38% vs. 40.47%, P < 0.001); the incidence of TLF in the diabetic poor glycemic control group was higher than in the no-diabetes group (2.42% vs. 9.88%, P = 0.032). Patients with a history of diabetes were divided into 62 patients (52.10%) in the aspirin + ticagrelor group and 57 patients (47.90%) in the aspirin + clopidogrel group according to the type of dual anti-drug they were taking postoperatively. Comparing the clinical prognostic indicators between the two groups, the incidence of cardiac death (0.00% vs. 7.02%, P = 0.044) and acute heart failure (0.00% vs. 10.53%, P = 0.009) in the ticagrelor group was lower than in the clopidogrel group. Conclusions: 1) The prognosis of denovocoronary artery disease treated with DCB is negatively affected by diabetes mellitus and poor glycemic control. 2) Intensive glycemic control significantly reduces the incidence of adverse events in patients with denovocoronary artery disease treated with DCB in combination with dia-betes mellitus. 3) The prognosis of patients with denovocoronary artery disease treated with DCB in combination with diabetes mellitus is improved by the use of aspirin + ticagrelor in addition to in-tensive glycemic control therapy.

1. 引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)一般指由于冠状动脉粥样硬化进而造成血管狭窄甚至闭塞，心肌细胞无法获得充足的能量和氧气，甚至出现坏死而引发的一系列疾病，这种疾病作为一种常见病严重损害着人类的健康 [1] 。而糖尿病为冠心病患者的治疗及预后带来不利的影响，作为冠心病独立且主要的危险因素，糖尿病可使罹患冠心病的发病率及死亡风险明显增加 [2] [3] 。冠心病的血管损害在糖尿病患者群体中表现出进展更快，多累及小血管，多支且弥漫性分布等特征 [4] 。针对冠心病的介入治疗，药物洗脱支架(DES)在近几年被认为是首选的治疗手段 [5] 。而DES由于其自身聚合物基质以及血管腔内残留的金属网格等因素有造成局部炎性反应进而形成管腔丢失以及支架内再狭窄(ISR)的倾向。药物涂层球囊(DCB)便应运而生。尽管当前DCB在支架内再狭窄中颇见成效，并且得到欧洲与国内指南的推荐认可，但是在原位血管病变中应用DCB干预的临床研究尚不充分，对于合并糖尿病的冠心病患者应用DCB治疗的疗效等相关研究则更加有限。仅应用DCB治疗冠状动脉疾病作为一种的新型兴的治疗方式，呈现出“介入无植入”的崭新理念 [6] 。本研究旨在探讨糖尿病以及其血糖控制情况对行DCB治疗的原位病变患者临床预后的影响，为治疗这类特殊人群的临床实践提供借鉴。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

入选2019年8月~2021年11月于青岛市市立医院心内科住院经冠状动脉造影检查并应用DCB介入治疗的冠状动脉原位病变患者244例作为研究对象。入选标准：年龄 ≥ 18周岁；确诊心绞痛(稳定或不稳定)、无症状性缺血、非ST段抬高型心肌梗死(MI)或近期ST段抬高型心肌梗死(>首次出现24小时)；根据冠脉造影定量分析(QCA)结果，在冠脉造影检查时，发现有70%以上的冠脉管腔狭窄，可诊断为冠心病；一个或多个目标病灶，其目测参照管径(经血管造影术)为2.0至4.0毫米，且其长度不超过40毫米；该处病变在此之前未行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)；干预方法为在病变部位进行DCB治疗；定期随访并提供相关资料。排除标准：严重心脏瓣膜病、扩张型心肌病的患者；严重心功能不全(NYHA IV)的患者；对造影剂过敏的患者；对紫杉醇过敏的患者；严重肝肾功能不全的患者；不同意接受冠脉介入治疗的患者；病人有出血倾向，有抗凝、抗血小板药物禁忌；心源性休克的患者；预期寿命小于1年的患者；冠心病支架内再狭窄以及冠状动脉旁路移植桥血管病变；计划受孕的育龄妇女及孕妇、哺乳期妇女。244例中女性76例(31.15%)，男性168例(68.85%)；年龄41~90岁，平均(66.63 ± 11.09)岁；具有高血压病史者188例(77.05%)，糖尿病史者120例(49.18%)，不稳定型心绞痛患者152例(62.21%)，急性心肌梗死患者92例(37.70%)。本研究是由青岛市市立医院伦理委员会批准下进行的一项回顾性队列研究并遵循了赫尔辛基宣言(1964年，2013年修订)中的人体研究伦理指南。所有参与研究的对象都获得了知情同意。

2.2. 研究方法

2.2.1. 介入术围术期治疗

在术前，所有的病人都被排除了介入手术禁忌症，并且第一次服用300毫克的阿司匹林，并搭配300毫克的氯吡格雷或180毫克的替格瑞洛。术中均经桡动脉或股动脉穿刺，行冠状动脉造影检查，依据QCA评估血管管腔直径。采用常规球囊进行了足够的预扩容，在确定没有夹层及内膜严重撕裂后将 DCB递送到目标病灶进行扩张。所有选择的DCB均采取紫杉醇进行药物涂层。手术结束后，患者遵循口服100 mg的阿司匹林，每天1次，搭配选择使用氯吡格雷75 mg，每天1次，也可以选择使用替格瑞洛90 mg，每天2次双重抗血小板治疗从3个月开始改为单抗。

2.2.2. 资料收集

收集患者临床基本资料、相关实验室检查以及PCI术中资料。术中造影指标通过QCA进行评估。

2.2.3. 数据分组

依据患者是否有糖尿病以及糖尿病患者入院HbA1C检测结果分为无糖尿病组、糖尿病血糖控制良好组(HbA1C < 6.5%)和糖尿病血糖控制不良组(HbA1C ≥ 6.5%)。

2.3. 观察指标

2.3.1. QCA评估数据

查找并记录依据QCA评价的靶病变类型及狭窄程度。

2.3.2. 临床事件终点

临床事件主要终点为主要不良心血管事件(MACE)和靶病变失败(TLF)，MACE包含以下内容：急性心肌梗死、急性心力衰竭、复发心绞痛、心源性死亡、卒中。TLF包含：靶病变血运重建、靶血管心肌梗死、心源性死亡。

2.4. 随访

分别在患者出院后1个月、6个月、1年进行随访，随访方式包含门诊随访和电话随访。

2.5. 统计学方法

数据处理以SPSS23.0为基础。正态分布的计量数据采用 $\bar{x}\pm s$ 表示，非正态分布的计量数据采用中位数(第25~75百分位)，计数数据采用的是百分比(%)，计量数据采用的是单因素方差分析方法，对两个组之间的差异进行评价，如果计量数据不满足正态分布，或者不满足方差齐性，则采用Kruskal-Wallis检验，对计数数据进行对比，则是采用了χ²检验或Fisher精确检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 三组患者基线资料分析

在244例原位冠状动脉病变且使用DCB治疗患者中，无糖尿病组124例(50.82%)、糖尿病血糖控制良好组(HbA1C < 6.5%) 39例(15.98%)、糖尿病血糖控制不良组(HbA1C ≥ 6.5%) 81例(33.20%)。三组数据基线资料在年龄、性别、高血压史、吸烟史、饮酒史、既往PCI史、处理血管狭窄程度方面无统计学差异。其中空腹血糖具有统计学差异(P < 0.05)，见表1。

3.2. 三组患者1年随访临床预后分析

对三组患者随访的临床终点事件进行比较分析，在MACE发生率上糖尿病血糖控制不良组显著高于糖尿病血糖控制良好组和无糖尿病组(16.94% vs 15.38% vs 40.47%, P < 0.001)，MACE所包含的复发心绞痛比例在糖尿病血糖控制不良组较糖尿病血糖控制良好组和无糖尿病组更高(16.94% vs 15.38% vs 34.57%, P = 0.006)；急性心力衰竭的发生率在糖尿病血糖控制不良组较糖尿病血糖控制良好组和无糖尿病组高(0.00% vs 0.00% vs 7.41%, P = 0.003)；卒中发生率糖尿病血糖控制不良组较糖尿病血糖控制良好组高(0.00% vs 4.94%, P = 0.025)；急性心肌梗死发生率在三个不同组别的病人之间没有显著性差异(P > 0.05)。在TLF发生率上糖尿病血糖控制不良组比无糖尿病组高(2.42% vs 9.88%, P = 0.032)，TLF所包含的靶病变血运重建与靶血管心肌梗死发生率在三组患者对比中均没有显著性差异(P > 0.05)。作为MACE与TLF共同涵盖的指标心源性死亡的发生率，糖尿病血糖控制不良组的水平较糖尿病血糖控制良好组更高(2.56% vs 4.94%, P = 0.029)，见表2。

Table 1. Analysis of patients’ baseline information in the three groups

表1. 三组患者基线资料比较

Table 2. Clinical prognosis analysis in the three groups at 1-year follow-up

表2. 三组患者1年随访临床预后比较

与非糖尿病组比^aP < 0.05；与糖尿病血糖控制良好组比^bP < 0.05。

3.3. 糖尿病患者应用抗板药的预后比较

在进行上述分析的同时，将有糖尿病史的患者根据术后服用双抗药物的种类分为替格瑞洛组62例(52.10%)和氯吡格雷组57例(47.90%)。将两组患者的临床预后指标对比分析，替格瑞洛组较氯吡格雷组心源性死亡(0.00% vs 7.02%, P = 0.044)和急性心力衰竭(0.00% vs 10.53%, P = 0.009)发生率更低。两组患者在靶病变失败、靶血管心梗、MACE、复发心绞痛、靶病变血运重建、卒中、急性心肌梗死的发生率方面没有显著性差异(P > 0.05)，见表3。

Table 3. Comparison of the prognosis of diabetes patients after the application of antiplatelet drugs

表3. 糖尿病患者应用抗板药的预后的比较

4. 讨论

冠脉介入治疗已成为当前对于冠心病的主要治疗手段，作为冠心病的等危症且间接影响冠心病病情的糖尿病在冠心病患者群体中发病率较高 [7] ，而糖尿病造成的原发血管损伤以及增加介入治疗后ISR的风险使其对介入治疗效果的影响也逐渐受到关注。随着冠心病介入治疗的逐步发展，DES通过减少血管回弹和抑制术后的血管内膜增生显著改善了介入治疗的预后，但DES自身的局限性依然在介入治疗中不可忽视 [8] 。为解决DES缺陷的理念推动下而诞生的DCB相较于DES具有许多潜在的优势。由于没有血管内金属网及聚合物的残留，DCB具有更低的ISR及支架内血栓形成风险 [9] 。接受DCB治疗的患者需要双联抗血小板的时间更短，因此减少了患者出血等并发症的发生 [10] 。抗增殖剂沿着DCB装置分布更加均匀，短时间内迅速释放却可以在血管壁内全面且长期的发挥疗效，同时避免了持续的血管内炎症反应 [11] 。Stevens [12] 等的一项有关糖尿病和心肌梗死的前瞻性研究数据提示血浆空腹血糖值与发生心肌梗死的风险相关。但美国的ACCORD [13] 研究和VADT [14] 研究以及澳大利亚的ADVANCE [15] 研究中针对糖尿病患者进行强化血糖管治疗并未显著降低死亡率。因此，糖尿病以及血糖控制情况对DCB预后的影响仍需要更多的研究数据进行分析。对于合并糖尿病的冠心病患者，DCB治疗是否具有良好的疗效也需要开展更多相关领域的研究。既往研究表明，HbA1C是一种可以对糖尿病患者过去2~3个月血糖控制情况进行评价的金标准，它在一定程度上可以对冠心病的发生和进展进行预测 [16] 。Ryo [17] 等研究结果显示未经控制的糖代谢异常的急性冠脉综合征患者有更高的心血管事件发生风险。因此依照美国糖尿病协会(ADA)指南推荐的诊断标准本研究亦将HbA1C < 6.5%作为评判糖尿病患者血糖控制情况的指标 [18] 。本研究为单中心的回顾性队列研究，从244例采用DCB干预原位冠状动脉病变的患者中依据既往糖尿病史及入院检测HbA1C水平分为无糖尿病组124例(50.82%)、糖尿病血糖控制良好组(HbA1C < 6.5%) 39例(15.98%)，糖尿病血糖控制不良组(HbA1C ≥ 6.5%) 81例(33.20%)。1年随访临床事件预后结果显示，糖尿病血糖控制不良组MACE发生率显著高于无糖尿病组和糖尿病血糖控制良好组，糖尿病血糖控制良好组和糖尿病血糖控制不良组TLF高于无糖尿病组。综上所述，患有糖尿病以及血糖控制不良会对DCB治疗冠状动脉原位病变的预后造成消极影响，但经过强化的血糖控制不良事件的发生率可以明显降低。合并糖尿病的冠状动脉原位病变患者应用DCB治疗后可定期检测HbA1C来评估血糖控制水平并通过强化的血糖控制治疗来降低预后不良事件发生率。

在进行上述分析研究的同时，将入选人群中有糖尿病者除去住院期间1例死亡患者以外的其余患者共119例，根据术后服用至少服用3个月双联抗血小板治疗药物的类型分为阿司匹林 + 替格瑞洛组(以下简称为替格瑞洛组) 62例(52.10%)和阿司匹林 + 氯吡格雷组(以下简称为氯吡格雷组) 57例(47.90%)。对比分析两组患者1年随访临床事件预后结果发现替格瑞洛组较氯吡格雷组发生心源性死亡和急性心力衰竭的比例更低。目前已有研究证明替格瑞洛比氯吡格雷有更好的疗效。PLATO研究发现替格瑞洛较氯吡格雷具有更低的死亡率以及心肌梗死和支架内血栓形成风险 [19] ，该研究的亚组分析中替格瑞洛显示出比氯吡格雷更出色的抑制血小板效果，以及更迅速的起效时间 [20] 。由此可以得出对于已经采取DCB干预的合并糖尿病的原位冠状动脉病变患者通过强化血糖控制治疗外选择使用阿司匹林 + 替格瑞洛双联抗血小板治疗亦可改善患者预后。

研究局限性：本研究为回顾性分析，随访时患者可能有回忆不清，且存在失访情况，可能会产生数据偏倚，影响研究结论的准确性；随访时并未追踪患者HbA1C水平变化，出院后患者可能通过干预生活方式及药物治疗改变血糖控制情况，这或许会对预后结果产生一些影响；该研究是一项样本量较少且为短期随访的单中心研究，这可能会影响研究的结局且无法反映DCB治疗总体人群中糖尿病患者的发病率，因此仍有待更多的大样本、多中心的前瞻性随机对照实验的验证。

5. 结论

1) 患有糖尿病以及血糖控制不良会对DCB治疗冠状动脉原位病变的预后造成消极影响。

2) 强化血糖控制可以使合并糖尿病的冠状动脉原位病变患者应用DCB治疗后的不良事件的发生率明显降低。

3) 合并糖尿病的原位冠状动脉病变患者运用DCB治疗后通过强化血糖控制治疗外选择使用阿司匹林 + 替格瑞洛双联抗血小板治疗亦可改善患者预后。

NOTES

^*通讯作者。