FeNO在检测COPD和哮喘-COPD (ACO)的研究进展

Research Progress on FeNO in Detecting COPD and Asthma COPD (ACO)

摘要: 呼出气一氧化氮(FeNO)是近年来发展起来的一项新的定量、非侵入性、简便安全的气道炎症检测技术，已被广泛用于临床检测以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症，反映气道炎症状态以及预测对激素治疗的反应性等。因其与嗜酸粒细胞气道炎症密切相关而广泛用于支气管哮喘研究，值得关注的是，近年研究发现，FeNO与COPD和ACO患者的慢性气道炎症相关，他们之间最大的共同点就是存在不同程度的气道炎症，虽然已开展了一些初步研究，但现有研究结论存在诸多争议和冲突，探究FeNO检测在气道炎症性疾病中的作用可能是未来研究趋势。

Abstract: Exhaled nitric oxide (FeNO) is a new quantitative, non-invasive, simple and safe airway inflamma-tion detection technique developed in recent years, which has been widely used in clinical detection of airway inflammation mainly characterized by eosinophil infiltration, reflecting the status of air-way inflammation and predicting the responsiveness to hormone therapy. It is widely used in bronchial asthma studies due to its close correlation with eosinophilic airway inflammation. It is noteworthy that FeNO has been found in recent years to be associated with chronic airway inflam-mation in COPD and ACO patients. The biggest common point between FENO and ACO patients is the existence of airway inflammation to varying degrees. However, there are many disputes and con-flicts in the existing research conclusions, so it may be a future research trend to explore the role of FeNO detection in airway inflammatory diseases.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)简称慢阻肺是一种常见的、可以预防和治疗的疾病。它被定义为一种是慢性呼吸系统症状、结构性肺异常(气道疾病、肺气肿或两者兼有)、肺功能损害(主要是不可逆的气流限制)的疾病 [1] 。COPD具有高患病率(约占成年人口的10%)、不断上升的发病率(部分与人口老龄化有关)、高死亡率以及非常显著的个人、社会和经济成本而成为一个主要的全球健康问题 [2] 。现已经上升为全球第三大死亡原因 [3] 。在21世纪仍然是临床医生面临的一个挑战 [4] 。COPD的实质是气道和肺组织的慢性炎症。目前已被报道过的气道炎症指标有血嗜酸性粒细胞、痰嗜酸性粒细胞、FeNO值、免球蛋白IgE、IL-5、IL-13、IL-4、血清骨膜蛋白、上皮和痰miR-221-3p等 [5] [6] 。支气管哮喘(简称哮喘)也是我国常见的呼吸系统慢性病，主要为嗜酸性气道炎症。两者虽有不同的发病机制和病理生理表现，但临床都表现为气流受限。目前研究认为，哮喘和COPD可以以哮喘-COPD重叠的形式共存 [7] 。支气管哮喘全球倡议 [8] 认为，ACO并非用来描述一种疾病，而是不同疾病表象在同一患者的体现。ACO多发生于老年人群，其在COPD中的发病率可达20%左右，且因其极易和COPD及哮喘相混淆，从而增加了临床鉴别诊断难度 [9] 。呼出型一氧化氮(FeNO)在监测和识别嗜酸性气道炎症(尤其是哮喘)和评估皮质类固醇反应性方面得到广泛的应用 [10] 。西班牙ACO诊断共识(2017)建议，将FeNO用于区分ACO和COPD的炎症生物标志物 [11] 。然而FeNO在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中的确切作用及其区分COPD患者与伴有哮喘患者即哮喘-COPD重叠(ACO)的能力尚不明确，尚需进一步明确 [10] 。本文主要就FeNO的表达水平在COPD和ACO中的发展状况、诊断价值进行综述，以期为临床工作提供指导。

2. FeNO的产生及气道炎症

近年来，无创气道炎症检测技术的深入开展，极大地推动了气道炎症的研究水平，使得呼出气体组分的研究受到关注。FeNO属于一种气道炎症标志物，由气道上皮细胞在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的作用下分泌而来，NOS有3种同工酶，分别为神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)及内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS) [12] 。正常人呼出气中含有少量的一氧化氮(NO)。iNOS表达上调常被认为是慢性气道炎症患者FeNO上升的主要原因。目前FeNO已在临床上用于嗜酸粒细胞性气道炎症的诊断及慢性气道炎症性疾病激素治疗反应性的评估 [13] 。哮喘患者FeNO的增加被认为源于气道上皮细胞和巨噬细胞中iNOS表达上调，且研究证实吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)治疗后可抑制其表达。在炎症和感染的刺激下慢阻肺患者周围肺组织和小气道中iNOS的表达增加进而导致FeNO水平的升高。近年研究也显示，ACO患者的FeNO水平明显高于COPD患者 [14] [15] 。总之，FeNO在评估患有嗜酸性气道炎症的肺部疾病中发挥重要作用，FeNO受多种疾病及肺疾病因素影响，在区分COPD及ACO中也存在局限性 [16] 。最近关于FeNO与COPD和ACO的研究也逐渐受到人们的重视。

3. FeNO的临床应用

3.1. FeNO表达水平在COPD患者不同时期的诊断价值

近年来，FeNO已被广泛用于支气管哮喘的辅助诊断，但在COPD中的应用较少，最近关于FeNO与COPD的研究也逐渐受到人们的重视。现有研究表明FeNO水平的高低能反映气道炎症反应程度，美国胸科协会肯定了FeNO是评估气道炎症反应的无创、简单易行的方法 [13] 。但FeNO的表达水平在COPD急性加重期及缓解期的诊断价值存在很多争议，且在稳定期争议更大，COPD的急性加重主要是由感染引起的，感染会刺激部分炎症细胞增加NO的合成，进而导致气道炎症的发生；而在COPD的稳定期感染已经被控制，故NO合成减少 [17] 。黄叶等 [18] 对慢阻肺急性加重期患者62例，稳定期患者61例进行FeNO水平的分析，结果发现慢阻肺急性加重期患者FeNO、EOS表达水平均高于稳定期慢阻肺患者。刘东等 [19] 发现COPD急性加重期患者FeNO较稳定期明显升高。其他研究表明与FENO低组相比，FENO高组患者的每年急性加重次数和因急性加重而住院天数均显著增加 [20] 。COPD患者未来加重的风险不同，这取决于他们加重时的FENO水平。因此对于慢性阻塞性肺疾病症状加重的患者，及时进行FENO检测也有助于尽早发现炎性反应的发展变化，尽快改变治疗方案避免出现疾病的进一步加重。但是，也有部分学者认为FeNO检测对诊断慢阻肺无显著价值。LehouckA等 [21] 选取28例健康非吸烟者，39例健康吸烟者，29例慢阻肺吸烟者，55例慢阻肺非吸烟者共150例，检测不同流速FeNO (50，100和200毫升/秒)，结果发现和不同流速和单一流速FeNO检测相似，对慢阻肺的诊断并无贡献。综上所述，FeNO检测目前并不能单用来诊断COPD，仍需结合患者的症状、体征以及肺功能金标准来做出诊断。

3.2. FeNO对辅助诊断ACO的价值

相关研究表明，根据不同的人群样本、年龄组及定义，ACO患病率为15%~60% [22] [23] ，是以气流受限为特点的慢性气道疾病，临床表现方面兼具哮喘和COPD的部分特征 [24] 。与单独哮喘比，ACO主要表现为与健康相关的生活质量(QOL)较低，肺功能下降较快，频繁加重，经济负担较高，因此ACO的早期诊断非常重要 [25] ，陈嘉琦等 [26] 收治的COPD患者49例、支气管哮喘患者37例以及ACO患者38例纳入研究，发现COPD组、ACO组第1秒用力呼吸容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)、FEV1占预计值百分比(FEV1/pred)水平均明显低于哮喘组。有研究表明ACO与气道炎症、气道高反应性等密切相关，FeNO作为临床实践中ACO新的生物标志物，指导ACO的诊断和治疗具有重要作用。KOBAYASHI等 [27] 募集了257例COPD患者，发现其中有37例符合ACO诊断标准，随后将之分为ACO组及非ACO组，结果显示，相对于非ACO组，ACO组患者的FeNO、外周血嗜酸粒细胞、血清IgE水平均升高，从而提出FeNO、外周血嗜酸粒细胞、血清IgE水平可用作诊断ACO的生物标志物。究其原因可能ACO患者的气道炎症主要是由中性粒细胞炎症以及嗜酸性粒细胞炎症共同介导有关。另外，CHEN等 [28] 报道，FeNO最佳诊断截点水平为22.5 ppb，敏感性为70.2%，特异性为75.0%。Takayama等 [29] 研究报道，FeNO区分ACO与COPD的最佳截断值为25.0 × 10⁹ mol/L，ROC曲线的AUC为0.726，灵敏度为60.6%，特异性为87.7%。各研究结果存在一定的差异，一方面是由于FeNO测定受地区、吸烟及饮食等诸多因素的影响。另一方面是纳入排除标准的不同。在区分ACO与COPD中也存在局限性。因此FeNO联合肺功能以及血嗜酸性粒细胞计数具有较高的诊断特异性，能进一步提示ACO识别的准确性 [29] [30] 。

3.3. FeNO检测在指导肺部疾病中糖皮质激素的应用

目前FeNO已在临床上用于嗜酸粒细胞性气道炎症的诊断及慢性气道炎症性疾病激素治疗反应性的评估，FeNO可作为一种潜在的生物标志物而用于评估ACO和COPD患者的气道炎性水平 [15] 。目前COPD患者通常应开始使用支气管扩张剂作为单药或联合治疗，而ACO的一线治疗中，长效β2受体激动剂(LABA)联合吸入型激素(ICS/LABA)的应用方案得到更多认可 [31] 。虽然糖皮质激素有明显的抗炎作用，但是因为其巨大的副作用比如骨质疏松和感染风险增加限制了糖皮质激素在COPD患者中的长期应用。为了更有效的治疗，对于COPD患者，有必要在治疗前了解患者的FeNO水平，FeNO表达水平升高可预测COPD患者急性加重风险，治疗后其下降幅度可反映气道炎症水平的下降程度，对COPD急性加重患者是否给予激素治疗具有指导作用。但是对于FeNO水平较低的患者，不推荐使用激素治疗，可选择其他的治疗方法，这不仅有助于选择对激素治疗有效的患者，还能避免或减少激素暴露 [32] [33] 。据此，FeNO水平能够用于评价COPD和ACO患者气道炎症，这一结果对判断慢性阻塞性肺疾病患者急性加重以及慢性阻塞性肺疾病合并哮喘患者气道炎症情况和指导使用糖皮质激素治疗、预后评价等方面具有一定的意义。

4. 总结与展望

FeNO作为一种检测便宜且无创的生物指标，可以反映气道炎症水平，也可能用于COPD和ACO指导激素治疗和评估预后，若将其水平检测与肺功能、临床评估、血气分析及胸部CT等辅助技术结合起来，将会使临床医生对肺部疾病的认识和诊治有更进一步的提升，但在临床实践中，影响其检测结果的因素很多，使其应用存在一定的局限性，临床上仍需大规模、多中心、更严谨的临床试验来综合研究和探索，更进一步明确FeNO检测对肺部疾病的临床意义。

NOTES

^*通讯作者。