急性肺栓塞危险因素的研究进展

Research Progress on Risk Factors for Acute Pulmonary Embolism

摘要: 急性肺栓塞是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所导致的以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现的病理生理特征的疾病。急性肺栓塞是世界范围内一个重要的死亡原因，因为大多数急性肺栓塞死亡发生在最初的几个小时到几天内，所以早期诊断和干预至关重要。本研究探讨了急性肺栓塞的危险因素研究进展。寻找其危险因素是减少急性肺栓塞发病率和减轻急性肺栓塞病情严重程度的主要方法。

Abstract: Acute pulmonary embolism is a disease with pulmonary circulation and respiratory dysfunction as the main clinical manifestations caused by a thrombus obstruction of the pulmonary artery or its branches from the venous system or right heart. Acute PE is an important cause of death worldwide, and early diagnosis and intervention are critical, as most acute PE deaths occur within the first few hours to days. This study explores the progress of risk factors for acute pulmonary embolism. Find-ing risk factors is the mainstay of reducing the incidence and severity of acute PE.

1. 引言

急性肺栓塞(PE)是全世界急性心肌梗死和中风后住院患者心血管疾病死亡的第三大常见原因 [1] 。由于APE (Acute pulmonary embolism)的诊断困难，常因其症状不特异性而漏诊，所以早期诊断和干预至关重要 [2] 。APE最常见的危险因素是有深静脉血栓形成史(deep vein thrombosis) [2] 。APE的发病机制是由Virchow三联征决定的，包括静脉淤滞、内皮损伤和高凝状态。APE的诊断困难，常因其症状不特异性而漏诊。对于那些有危险因素并表现出静脉血栓栓塞疾病体征或症状的患者，需要高度的临床怀疑。

引起APE的危险因素多种多样，目前越来越多的因素被临床医生重视并相继报道，全面认识VTE的危险因素可帮助临床医生提高对内科急症的处理、预防。VTE的危险因素大致可分为原发性(遗传性)危险因素和继发性(获得性)危险因素两大类。原发性因素和继发性因素既可单独存在，也可同时存在，并相互作用，共同影响APE的发生。

2. 原发性危险因素

原发性危险因素指血浆中某些抗凝物质的先天缺乏或功能障碍、纤溶物质先天异常或释放障碍，如遗传性蛋白C、蛋白S缺乏症、凝血酶源基因G20210A变异、V因子Leiden突变、自身免疫性疾病，均可引起血液高凝状态，进而发生血栓栓塞性疾病。

2.1. 凝血酶原G20210A基因突变

凝血酶原G20210A基因突变(PTM)是继因子V Leiden (FVL)之后第二大最常见的遗传性血栓性血友病，由Poort及其同事在1996年1月首次描述 [3] 。他们的论文鉴定了凝血酶原基因3'非翻译区与血栓栓塞事件和血清水平升高相关的错误突变凝血酶原。该突变是由11号染色体凝血酶原基因20210位的鸟嘌呤取代腺嘌呤引起的 [4] 。有证据表明，高凝状态是由于聚腺苷化位点效率的提高，导致凝血酶原mRNA和蛋白表达的增加尽管在正常人群中也可能发现高凝血酶原血症，但Castoldi和同事证实 [5] ，包括蛋白S和抗凝血酶在内的所有肝脏合成因子的同时升高阻止了高凝状态因此 [6] ，PTM被归类为具有可变外显率的常染色体显性突变。PTM杂合子的患病率估计在1%到6%之间，总体患病率估计为一般人群的2% [7] 。凝血酶原G20210A基因突变纯合子。综上所述，遗传性血栓症是静脉血栓形成的重要原因，而因子V Leiden (FVL)是最常见的突变，其次是凝血酶原G20210A基因突变(PTM)。

2.2. 蛋白质C (PC)和蛋白质S (PS)缺乏

因子V Leiden (FV Leiden)和凝血酶原G20210A基因突变在高加索人群中非常普遍。相比之下，在亚洲人群中，蛋白质C (PC)和蛋白质S (PS)缺乏的患病率更高PC是一种维生素k依赖的血浆酶原，主要在肝脏中合成，通过灭活凝血因子Va和VIIIa [8] ，在抗凝和纤溶过程中发挥重要作用蛋白C由2q13-q14染色体上的蛋白C，凝血因子Va和VIIIa灭活因子(Protein C，灭活因子Va And VIIIa, PROC)基因编码，由9个外显子和8个内含子组成有几项研究报道了PROC突变谱，迄今为止至少有300个突变被报道。PC在抗凝和纤溶中起重要作用，常与肺栓塞有关 [9] 。杂合子蛋白C缺乏症的发生率约为普通人群的0.14%~0.50%，PROC基因突变的和纯合子及复合杂合子是罕见的疾病(患病率约为每20万~40万人1例) [10] 。蛋白C是一种抗凝剂，缺乏蛋白C可导致血管血栓病 [10] 。综上所述，遗传性蛋白C缺乏是急性肺栓塞的一个危险因素。而蛋白C、凝血因子Va和viia (PROC)失活因子(编码蛋白C)基因的致病性变异已被鉴定为蛋白C缺乏的原因。

2.3. V因子Leiden突变

在欧洲血统的人群中，V因子Leiden突变是最常见的单基因遗传性血栓症的原因，但在非欧洲人群中很少见 [11] 。在一项汇总分析中，与非携带者相比，V Leiden因子变异杂合的个体发生VTE的风险增加了4倍，而V Leiden因子变异纯合的个体发生VTE的风险增加了11倍。V Leiden因子变异的患者发生静脉血栓栓塞的终生风险约为17% [12] 。同样，凝血酶原F2基因变异G20210A常被认为是VTE的危险因素，并与VTE142的风险增加2到3倍相关 [12] 。综上所述，V因子Leiden突变已被证明为肺栓塞的遗传性因素。

2.4. 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病抗磷脂综合征(APS)，及其相关实体灾难性APS，是一种易使个体发生血栓形成的自身免疫性疾病，是典型的血栓性自身免疫性疾病 [13] 。这种临床病理实体的诊断需要适当的临床环境，如不明原因的妊娠损失或血栓形成，以及持续抗磷脂抗体(如抗心磷脂抗体)和/或狼疮抗凝血剂(如抗心磷脂抗体)的病理证实(如抗心磷脂抗体)。例如，稀释罗素蝰蛇毒液的时间 [14] 。在APS中，自身抗体破坏保护血管壁的磷脂，导致血栓形成 [14] 。APS在一般人群中的发病率约为2/10万人/年。然而，抗磷脂抗体的存在在普通人群中很常见，在健康的年轻人群中为1%~5%，在患有多种共病的老年人中为50% [14] 。在无静脉血栓栓塞的个体中，伴有某些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮，抗磷脂抗体和/或红斑狼疮抗凝剂可使血栓形成的风险增加3倍 [15] 。

3. 继发性危险因素

继发性危险因素多见于低氧环境、手术、骨折、COVID-19、激素替代疗法、吸烟、恶性肿瘤、高血压、高血脂、糖尿病。

3.1. 低氧环境

低氧环境在APE中很常见，低氧导致呼吸衰竭的程度是多因素的，受心功能、血块位置和呼吸力学补偿能力的影响 [16] 。但栓子的大小与缺氧的严重程度无关，最终导致缺氧的机制有多种，包括1) 通气灌注失配导致灌注再分配到非闭塞区，导致局部灌注较低，从而使V/Qratio歪斜；2) 局部支气管收缩导致通气不张减少，进一步引起肺内分流导致缺氧；3) 心输出量减少导致中心静脉氧压降低，从而导致缺氧；4) 右心房压升高，可打开卵圆孔未闭，导致心内右左分流，从而导致缺氧 [17] 。因此低氧环境容易引起APE，当人体接触氧分压低的环境的时候，会因为氧气不足而导致肺功能下降，肺功能下降的就会使肺黏膜组织出现问题，最后引起肺栓塞。

3.2. 手术和骨折

手术和骨折是急性肺栓塞的危险因素。术后急性肺栓塞的风险因手术类型而异，预防术后静脉血栓栓塞的最佳策略尚不清楚 [18] 。肺栓塞在不同外科手术后的发病率不同 [19] 。在头颈手术方面，通过PubMed及中文数据库检索头颈部肿瘤术后VTE相关临床研究发现，头颈部肿瘤患者术后VTE发生率为0.14%~2.2%，与单纯接受HNC根治术的患者相比，同期进行皮瓣修复的患者手术时间及术后卧床时间均显著延长，术后肺栓塞的发生率也更高 [19] 。骨折后静脉血栓栓塞的流行病学也反映了研究的患者人群和骨折类型的多样性，且差异很大。一般来说，小腿长骨骨折、创伤相关骨折和手术治疗骨折的风险较高 [19] 。术后VTE的危险因素包括基础危险因素(如高龄、男性)、患病情况(如肥胖、活动性癌症、营养不良)，杨涛等 [20] 报道，肥胖是肺栓塞发生的影响因素，且随着体质量指数的升高，肺栓塞发生率增加 [21] 。女性围术期BMI增加与肺栓塞的发生存在线性关系，BMI ≥ 25 kg/m²女性发生肺栓塞危险度是正常女性的6倍。下肢深静脉血栓是孕期及剖宫产术后发生急性肺栓塞影响因素。其原因可能是患者剖宫产术后，伤口疼痛不愿早期下床进行活动，长期卧床会造成下肢血液流速减慢，极易引发下肢深静脉血栓 [22] 。术后输血、未使用抗凝药物及情绪激动是孕期及剖宫产术后发生急性肺栓塞影响因素 [22] 。

3.3. COVID-19

越来越多的研究表明，COVID-19重症 [23] 住院患者血清凝血参数异常；此外，一项利用计算机断层扫描(CT)进行的单中心研究表明，SARS-CoV-2相关性肺炎 [23] 患者存在肺血栓。d-二聚体水平升高与住院死亡率 [24] 密切相关，感染患者中未存活者符合弥散性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation) [24] 的临床标准。此外，危重患者长期固定可促进静脉淤滞，增加血栓栓塞事件 [24] 的风险。值得注意的是，抗凝治疗与降低COVID-19重症 [25] 患者的死亡风险有关。在我们的COVID-19住院患者队列中，肺栓塞是常见的并发症(约占病例的14%)，其流行率大大高于上一版PEESC指南 [26] 中报道的发病率。COVID-19可能通过几种潜在机制促进血栓栓塞事件的发生。首先，易发生大、微血管性肺血栓形成 [27] 的COVID-19患者可能出现严重的炎症反应和弥散性血管内凝血；第二，病毒诱导的局部炎症反应 [28] 可能影响内皮细胞功能，导致血管壁损伤；第三，抗凝药物和COVID-19实验疗法之间的不良药物–药物相互作用可能迫使临床医生将口服抗凝药物转换为肝素/低分子肝素，相关的治疗范围以外的时间和血栓栓塞事件 [28] 增加；四是卧床病人活动受限，特别是在重症监护病房等特殊环境下；第五，与感染风险有关的患者护理困难，包括动员插管或重病患者；第六，抗血栓药物可能会增加感染COVID-19的风险的误解，这可能导致一些患者不适当地中断抗凝治疗。

3.4. 激素替代疗法

在接受以雌激素为基础的避孕药具、激素替代疗法或不育治疗的妇女以及在怀孕期间，静脉血栓栓塞的风险升高 [29] 。在一项对来自4个国家登记的120万名妇女的队列研究中，服用(雌激素和孕激素)联合口服避孕药或仅服用黄体酮口服避孕药的妇女与未服用口服避孕药的妇女相比，静脉血栓栓塞的风险分别增加了约6倍和3倍 [29] 。尽管口服避孕药的普及程度和与静脉血栓栓塞的相关性相对较大，但由于该年龄组静脉血栓栓塞的总体发生率较低，需要有2000名妇女从口服避孕药联合用药转向仅使用黄体酮避孕，以防止每年发生一例静脉血栓栓塞 [30] 。雌激素治疗强度似乎很重要，那些接受持续雌激素治疗的患者静脉血栓栓塞的风险最高，而随着治疗周期中中断时间的增加，风险降低 [31] 。

3.5. 吸烟

吸烟已被假定会增加静脉血栓栓塞的风险，因为吸烟可能会增加凝固性和慢性炎症 [32] 。然而，评估吸烟和静脉血栓栓塞发生率的数据缺乏说服力。在一项包括经验证的静脉血栓栓塞事件的大型个体参与者数据元分析中，吸烟与诱发静脉血栓栓塞事件相关，而与非诱发静脉血栓栓塞事件无关 [33] 。吸烟与诱发静脉血栓栓塞之间的密切联系可能可以用吸烟与许多健康状况(如癌症、呼吸系统疾病、心肌梗死和中风)之间的众所周知的联系来解释，这些健康状况可能导致住院和/或无法动弹。

3.6. 恶性肿瘤

癌症是VTE152的典型危险因素。血栓形成是癌症患者死亡的第二大原因，仅次于癌症本身，并使癌症患者的护理复杂化。癌症患者血栓形成的机制与癌症本身以及癌症治疗和癌症治疗的并发症有关，这在之前已经进行了综述 [34] 。癌症患者静脉血栓栓塞的年发生率根据癌症类型和癌症治疗提供了153例，从0.5%到20%不等。风险因素，如癌症分期、某些癌症治疗、中心导管和外科手术，都相互作用，影响VTE的风险 [34] 。特定血栓风险评分存在于一般癌症患者以及接受特定治疗的特定癌症类型患者中。这些风险评分都没有纳入癌症患者遇到的许多风险因素的时间性质，如住院和外科手术，这些因素已被证明对VTE风险很重要 [35] 。

3.7. 高血压、高脂血症和糖尿病

心血管疾病的传统危险因素，如高血压、高脂血症和糖尿病，在静脉血栓栓塞风险中的作用一直存在争议。在粗略的或最低限度调整的分析中，通常存在关联。然而，在考虑人口统计学因素和BMI后，高血压、高脂血症和糖尿病与VTE的风险无关 [36] 。可以说，评估这些关联的最佳数据来自于一个大型的、个体水平的元分析，该分析包括9个前瞻性队列，包括244,865名参与者，在平均4.7~19.7年的随访期间共发生4910例静脉血栓栓塞事件 [37] 。调整年龄、性别和BMI后，高血压的风险比为0.98 (95%CI 0.89~1.07)，高脂血症的风险比为0.97 (95%CI 0.88~1.08)，糖尿病的风险比为1.01 (95%CI 0.89~1.15)。这些中性的发现也得到了2021年一项研究的支持，该研究显示，冠状动脉疾病的多基因风险评分与静脉血栓无关 [37] 。综上所述，有说服力的证据表明，高血压、高脂血症和糖尿病并不是VTE的危险因素，与年龄、性别和肥胖无关。

4. 总结

综上所述，本研究表明急性肺栓塞发生的危险因素较多，而且是临床常见的急症，发病率、病死率较高，因此临床医生需要充分认识急性肺栓塞危险因素，才能有效帮助患者早期识别急性肺栓塞。本篇综述纳入了十余项常见的危险因素，所得结论对于临床工作中急性肺栓塞的初诊具有一定的指导意义。由于目前未知且难以确定的其他危险因素也很多，未来仍需大量样本的临床研究和循证医学证据提供临床依据。