介入技术及其联合治疗方案在肺癌治疗中的研究进展

Advances in Interventional Techniques and Their Combination Regimens for Lung Cancer Treatment

摘要: 肺癌目前是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌患者被发现时病情多已经进入到中晚期，不宜行手术治疗，而介入治疗技术逐渐发展进步成为治疗中晚期肺癌的一种安全、有效的治疗方式。目前治疗肺癌的介入技术包括血管内介入和非血管内介入两种。本文旨在介绍每一种介入技术及其联合其他肺癌治疗方法的临床研究进展。

Abstract: Lung cancer is the most common malignant tumor with the highest morbidity and mortality in the world. When lung cancer patients are found, most of them are in the middle or advanced stage, and it is not suitable for surgical treatment, however, with the development of interventional therapy, it has become a safe and effective treatment for advanced lung cancer. At present, there are two kinds of interventional techniques in the treatment of lung cancer: intravascular and non-intravascular. The aim of this article is to introduce the clinical research progress of each interventional technique and its combination with other lung cancer treatment methods.

1. 引言

肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的肿瘤类型，是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(Non-small-cell lung carcinoma, NSCLC)约占肺癌总数的85% [1] 。目前早期肺癌的最佳治疗方法仍是手术治疗，而我国肺癌病例的发现以临床中晚期居多。据研究，2012~2014年，中国IIIA-IV期肺癌的占比为64.6% [2] 。当中晚期肺癌病人被发现时基本失去了进行手术治疗的最佳时机，且5年生存率不足15% [3] 。目前介入治疗逐渐成为了治疗中晚期肺癌的主要手段之一，而单一应用介入技术对中晚期肺癌的疗效是有限的，本文旨在介绍每一种介入技术及其联合其他肺癌治疗方法的研究进展。

2. 血管内介入治疗

大多数研究表明支气管动脉是肺癌的供血血管，肺动脉并不参与肺癌供血，肺癌介入治疗不必经肺动脉途径 [4] [5] [6] [7] ，但还有一些研究表明肺动脉也参与肺癌的供血，例如肖锋通过多层螺旋CT血管造影分析了92例非小细胞肺癌的供血动脉，发现其中78例仅见支气管动脉供血血管；9例仅见肺外体循环动脉供血血管；5例见混合型供血血管 [8] 。目前经血管介入技术主要包括经支气管动脉灌注化疗术(bronchial arterial infusion, BAI)、经支气管动脉化疗栓塞术(bronchial artery chemoembolization, BACE)。

2.1. 经支气管动脉灌注化疗术(BAI)

BAI的基本原理为向通过股动脉穿刺，引入一根细导管，在X线透视下造影明确供血动脉的同时灌注化疗药物。BAI可有效提高肿瘤局部药物浓度，而局部药物浓度增加一倍，杀伤作用增加2倍~10倍 [9] 。其主要用于不能进行外科手术治疗的且病变未发生转移的中晚期NSCLC患者，对发生远处转移的患者的治疗效果不佳，而应用BAI联合其他治疗手段就可以弥补其不足，提高肺癌患者生存率。

BAI联合放化疗：BAI联合放化疗治疗中晚期非小细胞肺癌能有效缩小肿瘤面积，杀伤肿瘤细胞，还能够缩小放射治疗的照射范围，减少副作用的发生，其疗效比单独应用BAI或单独应用放疗的效果好。杨威等 [10] 等发现联合治疗组患者的总缓解率为87.5%显著高于单独治疗组60.0%。王艳美等 [11] 发现研究组治疗效果、用药不良反应和1年死亡率、2年生存率比单纯放疗效果更佳。

BAI联合消融治疗：消融治疗方式包括射频消融(RFA)、氩氦刀冷冻消融、微波消融(MWA)、高强度聚焦超声、激光等。氩氦刀可以通过超低温冷冻最大限度地摧毁肿瘤组织。多项研究 [12] [13] [14] 表明氩氦刀冷冻消融联合BAI的临床效果比单独应用BAI的高，且对晚期肺癌患者也能得到令人满意的效果。射频消融则是利用射频热效应引起蛋白质变性和组织凝固性坏死，从而达到切除肿瘤的目的。观察组近期疗效达78.1%，明显优于对照组的37.5% [15] 。实验组3、6、12个月有效率为93%、73%、22%，高于对照组，差异有统计学意义 [16] 。以上两项研究表明BAI联合RFA治疗晚期NSCLC患者比单独应用BAI或接受全身化疗的疗效更佳，且可以提高患者的生存率。

2.2. 经支气管动脉化疗栓塞术(BACE)

经支气管动脉化疗栓塞术就是在BAI的基础上，通过注入各种栓塞材料栓塞肺癌的主要供血动脉及分支，导致肿瘤缺血坏死，从而达到杀死肿瘤的目的，其实就是BAI联合经支气管动脉栓塞(BAE)。用于栓塞的材料主要有载药微球(DEB)、聚乙烯醇颗粒、超液态碘化油、明胶海绵等。载药微球支气管动脉化疗栓塞(DEB-BACE)是一种新型的药物传递和栓塞系统，能够缓慢释放所载化疗药物，提高局部药物浓度，并对供瘤动脉进行永久性栓塞。多项研究 [17] [18] [19] 发现对于化疗不敏感的中晚期NSCLC患者，行单纯介入微球栓塞是一种安全、有效的姑息性治疗方法，且副作用小，可明显延长患者生存期。

BACE联合放化疗：多项研究表明BACE联合放疗可提高对晚期肺癌患者的临床效果和患者的生存率，且相比于单纯三维适形放疗或单纯行BACE的效果好 [20] [21] 。肿瘤有效控制率为80.0%，１年生存率为63.6%，2年生存率为54.5% [22] 。观察组近期总有效率(80.95%)高于对照组的47.62% [23] 。以上两项研究表明BACE联合全身静脉化疗治疗肺鳞癌的临床疗效确切，短期效果显著，可缓解临床症状和延长生存时间。

BACE联合消融治疗：BACE还可联合RFA、MWA治疗，且联合治疗的疗效相比单独应用BACE的效果好。李建清 [24] 发现BACE联合射频消融治疗有效率为88.6%，患者1年内生存率为94.3%。Sheng Xu等 [25] 发现MWA和DEB-BACE联合治疗显示了优于单纯DEB-BACE的局部控制，且中位无进展生存期(PFS)时间更长。

BACE联合¹²⁵I放射性粒子植入：试验组疾病控制率为87.18%，高于对照组的66.67%，差异有统计学意义(P < 0.05) [26] 。实验组的近期总有效率为76.47%，显著高于对照组的50.00%，差异有统计学意义(P < 0.05) [27] 。以上两项研究表明BACE联合¹²⁵I相比单独应用BACE的临床疗效更好。此外，还有研究表明BACE联合¹²⁵I放射性粒子植入比单独应用BACE可以显著提高CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞水平，同时可以进一步降低肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、SCC的水平 [28] [29] 。

3. 非血管内介入治疗

包括经皮穿刺介入治疗和经支气管介入治疗、光动力治疗。

3.1. 经皮穿刺介入治疗

目前的治疗方式包括经皮穿刺瘤内局部注药治疗和经皮穿刺肿瘤内局部消融治疗。

3.1.1. 经皮穿刺瘤内局部注药治疗

经皮穿刺瘤内局部注药治疗就是选用合适的针头，然后在影像设备引导下经皮穿刺入病灶，并将抗肿瘤药物直接注射到肿瘤内的治疗。目前常选用的药物有无水乙醇、¹²⁵I放射性粒子等。有研究表明BACE联合经皮穿刺瘤内注射无水乙醇治疗老年肺癌的临床效果相比单独运用BACE的好，可延长生存期 [30] 。刘鹏等 [31] 的研究表明经皮穿刺¹²⁵I放射性粒子植入治疗肺癌伴咯血的患者，无论是近期或远期止血效果，还是治疗有效率，都比服用内科药物保守治疗的效果好。

3.1.2. 经皮穿刺肿瘤内局部消融治疗

经皮穿刺氩氦刀冷冻消融：氩氦刀冷冻消融的原理利用冷热循环从而破坏肿瘤细胞。洛小波等 [32] 发现观察组治疗后1年总有效率为83.33%，高于对照组的56.67%，观察组2年存活率70.00%高于对照组的43.33%，平均生存时长(16.17 ± 3.36)个月长于对照组的(7.95 ± 3.08)个月。还有研究 [33] 同样发现经皮穿刺氩氦刀冷冻消融后3、6和12个月疾病控制率分别为93.6%、87.0%和75.6%；1、2、3年的生存率分别为85.1%、42.6%和27.6%。以上两项研究证明经皮穿刺氩氦刀治疗可以提高对晚期肺癌患者肿瘤的局部控制率，还可以提高晚期NSCLC患者总有效率，延长患者的生存期，改善远期疗效和生存质量。

经皮穿刺射频消融：多项研究 [34] [35] [36] [37] 表明经皮穿刺射频消融联合GP化疗方案治疗晚期肺癌患者相比单纯应用GP化疗可以更有效降低血清肿瘤标志物CA125、SCC-Ag、ProGRP水平，抑制肿瘤血管新生，还能提高疾病的控制率，改善患者肺功能，降低不良反应发生率，延长患者的生存期。

3.2. 经支气管介入治疗

随着科学技术的发展，支气管镜经历了硬质支气管镜到纤维支气管镜，再到现在的电子支气管镜的发展过程。目前经支气管介入治疗肺癌的方法主要有经支气管镜局部注射化疗药物、经支气管镜高频电烧灼、经支气管镜微波消融治疗、经支气管镜置入气道支架、经支气管镜腔内放疗、经支气管镜冷冻治疗等。谭晓刚等 [38] 阐述了电磁导航支气管镜(ENB)引导MWA相比RFA对肺部肿瘤消融优势更大，同时阐述了治疗同期多原发肺癌(sMPLC)的一个新选择：手术联合MWA治疗。诸多研究表明经支气管介入治疗联合肺癌的其他治疗方式可以给患者带来更大的受益。有研究 [39] 表明经支气管镜高频电灼联合冷冻及氩离子凝固术能有效治疗中央型肺癌致气管狭窄，改善肺功能。李多等 [40] 研究发现通过联合血管介入BACE与经支气管介入治疗晚期中央型肺癌中心气道重度狭窄的疗效更佳，同时可以减少经支气管介入引起的出血。孙锎等 [41] 通过比较接受支气管镜下氩等离子体凝固术联合冷冻治疗的与接受单纯化疗的中央型肺癌伴大气道阻塞患者，发现前者的有效率和生存期要显著高于后者。

3.3. 光动力疗法(PDT)

PDT其采用的光敏剂(PS)具有在肿瘤细胞内选择性浓聚的特点，并且可在特定波长的光照射下在特定位点被激活，激活后的PS可与氧气发生光动力反应，产生活性单线态氧，从而对局部肿瘤细胞产生细胞毒性作用，同时也可损伤微血管并介导局部炎症反应，起到对肿瘤组织的直接和间接杀伤作用 [1] 。目前的光敏剂发展到了第三代，其代表物质为纳米粒子结合的Ce6 [42] 。研究组总有效率为90.6%；对照组总有效率为71.9% [43] 。研究组治疗有效率为78.0%高于对照组有效率95.1% [44] 。以上研究表明经支气管镜介入联合PDT治疗中央型肺癌可以改善患者的免疫功能，提高治疗总有效率，降低不良反应的发生率。

4. 总结与展望

利用介入技术治疗中晚期肺癌的技术已经逐渐成熟且还在不断进步与发展，但不同类型的肺癌用何种介入技术以及应该联合何种治疗方式才能使得疗效最佳仍需要一个具体的治疗标准。另外，还有一些研究为回顾性分析，缺乏大样本统计分析，还需要更多的随机对照研究去考证其应用价值。相信介入治疗会越来越规范。