摘要: 背景：自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(GFAP)星形细胞病变是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，GFAP-IgG是其特异性抗体，现报道大约有30%~40%患者常与其他抗体共存。目的：探讨儿童自身免疫性GFAP星形细胞病变的重叠抗体临床特征分析。方法：收集2020年1月~2022年12月在重庆医科大学儿童医院住院治疗的43例脑脊液和/或血清GFAP抗体阳性的中枢神经系统疾病患者，回顾性分析其中出现重叠综合征的12例患儿的临床资料。结果：共纳入GFAP-IgG阳性患者43例，其中重叠综合征12例。其中AQP4抗体阳性3例，MOG抗体阳性2例，NMDAR抗体及MOG抗体同时阳性3例，NMDAR抗体阳性1例；抗Sulfatide抗体IgG阳性2例，抗GM1、抗GD1b抗体IgM阳性1例。我们发现重叠抗体患儿有近50%出现复发，尤其以重叠NMDAR抗体和AQP4抗体突出，需联合吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗。
Abstract:
Background: Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy is an autoimmune central system disease, and GFAP-IgG is specific. It is reported that about 30% to 40% of patients often co-exist with other antibodies. Objective: To investigate the clinical characteristics of overlapping an-tibodies in autoimmune GFAP astrocytopathyin children. Methods: We collected 43 patients with positive GFAP-IgG in cerebrospinal fluid and/or serum, and treated in Children’s Hospital of Chong-qing Medical University from January 2020 to December 2022, and analyzed the clinical data of 12 patients with overlapping syndrome retrospectively. Results: 43 patients with positive GFAP-IgG which were included, of whom 12 were defined as overlapping syndrome. Among them, 3 cases were positive for AQP4 antibody, 2 cases for MOG antibody, 3 cases for both NMDAR antibody and MOG antibody, 1 case for NMDAR antibody, 2 cases for anti-Sulfatide-IgG, and 1 case for anti-GM1 antibody and anti-GD1b antibody. We found that about 50% of pediatric patients with overlapping antibodies relapsed, especially with overlapping NMDAR antibody and AQP4 antibody, which needed to be treated with immunosuppressants such as mycophenolate mofetil.
1. 引言
随着抗体谱系的扩大和对中枢神经系统新的自身免疫抗体的发现，许多抗体相关的神经免疫综合征被认为是疾病。自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病(Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy, GFAP-A)是2016年由Mayo诊所首次定义的一种对激素治疗敏感的中枢神经系统疾病，主要临床表现为脑炎、脑膜炎、脊髓炎、视神经炎，其特异性标志物为GFAP-IgG；该病30%~40%合并其他抗体，如N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体(NMDAR-IgG)、水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG-IgG)等 [1] 。然而，重叠抗体的诊断意义尚不清楚。在这项研究中，我们通过分析12例GFAP-IgG阳性患儿重叠抗体的临床特征，解释重叠抗体的诊断意义。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
收集2020年1月~2022年12月于重庆医科大学附属儿童医院诊治的脑脊液或血清中胶质纤维酸性蛋白抗体(GFAP-IgG)阳性的患儿的临床资料，根据纳入排除标准，最终12例患儿纳入本研究。
纳入标准：1) 起病年龄 ≤ 18岁；2) 考虑诊断为中枢神经系统炎症性疾病；3) 脑脊液或血清中GFAP-IgG阳性；4) 血清或脑脊液检查发现其他中枢神经系统抗体(如：抗NMDAR、AMPA1、AMPA2、LGI1、GABAB、CASPR2、IgLON3、DPPX、GlyR1、DRD2、GAD65、mGluR5神经元抗体，抗AQP4、MOG、MBP抗体，抗Sulfatide、GM1、GM2、GM3、GM4、GD1a、GD1b、GD2、GD3、GT1a、GT1b、GQ1b抗体等周围性神经病变抗体)阳性患儿；5) 患儿及其家属知情同意。
排除标准：1) 脑脊液和血清中GFAP-IgG均阴性；2) 合并中枢神经系统占位性病变、缺氧缺血性脑病、脑卒中等疾病。
2.2. 评估方法
采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)分别在患儿症状高峰期及末次随访时评估患儿病情严重程度，结果分为好(0~2分)、差(3~5分)、死亡(6分) [2] 。
2.3. 资料收集
通过调取住院及门诊病历、电话随访等方式收集临床资料，内容包括一般信息，临床表现，实验室及影像学检查，脑电图、双下肢神经传导等神经电生理检查，治疗方案及预后等。
3. 结果
3.1. 一般资料
本次回顾性研究共纳入了43名GFAP抗体阳性且有详细资料的患儿。在这43名患儿中，12名(12/44)具有其他中枢神经系统特异性抗体的患儿在本研究中被描述为重叠综合征，具体资料见表1。重叠综合征患者包括6名女性和6名男性，发病年龄中位数为8岁11月(2岁9月~14岁11月)。其中AQP4抗体阳性3例，MOG抗体阳性2例，抗NMDAR抗体及MOG抗体阳性3例，抗NMDAR抗体阳性1例；抗Sulfatide抗体IgG阳性2例，抗GM1和抗GD1b抗体IgM阳性1例。主要脑部症状包括发热4例，头痛3例，共济失调3例，精神障碍4例(其中3例重叠NMDAR抗体和MOG抗体阳性、1例近重叠NMDAR抗体)，惊厥发作5例，视觉症状4例，肢体无力、大小便功能障碍6例。11例患儿接受了脑部核磁共振扫描，其中10名患者出现了脑部异常(%)，9例患儿接收脊髓核磁检查，其中2例脊髓核磁异常。有6例患儿出现了复发，分别是重叠AQP4抗体2例，重叠抗NMDAR抗体4例。
Table 1. Clinical data of 12 children with overlapping syndromes
表1. 12例重叠综合征患儿临床资料
说明：NA表示不可用或未完善；−表示阴性；MMF表示吗替麦考酚酯；NMDAR表示N-甲基-D-天冬氨酸受体；AQP4表示水通道蛋白4；MOG表示髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。① 患儿3初为右眼视神经炎，左眼视神经萎缩；半月后进展为双眼视神经萎缩。② 患儿10上下肢神经传导提示上下肢周围神经髓鞘及轴索性异常：多条受检神经CMAP远端潜伏期延长，伴CMAP波幅明显降低及SNAP缺失、F波、H反射异常。双侧上下肢SEP无明显异常。肱二头肌及右侧胫前肌MUP波幅增高，伴时程增宽，提示神经源性可能；左侧胫前肌未出现失神经电位。脑脊液有核细胞数6 × 106/L (正常范围0~15 × 106/L)，蛋白质0.57 g/L (正常范围0.15~0.45 g/L)，提示脑脊液蛋白–细胞分离。
3.2. 重叠不同抗体对临床特征的影响
3名重叠AQP4抗体患儿中，有1例患儿以视力障碍为主要表现；头颅核磁异常部位包括脑白质(3/3)，胼胝体(2/3)，基底节(2/3)，丘脑(2/3)，大脑脚(2/3)，脑干(2/3)，2例患儿有复发，需要两种及以上免疫抑制剂联合治疗。4例重叠抗NMDAR抗体的患儿(其中3例同时重叠抗NMDAR抗体和MOG抗体，1例仅重叠NMDAR抗体)，主要表现为惊厥发作4例，精神障碍3例，头痛2例，发热2例，视觉障碍1例；4例均出现复发，其中3例需联合吗替麦考酚酯治疗，2例需联合利妥昔单抗治疗。
3.3. 抗体出现时间对症状影响
有10名患者抗GFAP抗体和其他特异性抗体同时出现，2名患儿GFAP抗体与其他抗体相继出现：患儿1病初以脑膜脑脊髓炎为主要表现，考虑EB病毒感染导致AEDM，完善血清AQP4抗体为阴性，予以激素治疗5月后停用激素，暂停激素4个月后，1次上呼吸道感染后再次出现神经系统症状(脑脊髓炎、共济失调)，此时完善免疫标志物检查提示脑脊液及血清GFAP-IgG抗体阳性，AQP4抗体阴性，头颅核磁较10月前比较，除双侧大脑白质、胼胝体、双侧基底节区、丘脑、中脑、脑干、大脑脚、双侧小脑齿状核病变较前扩大，还增加了中脑、脑干病变，再次予以大剂量激素冲击及激素、MMF维持，50天后复查免疫标志物脑脊液及血清GFAP-IgG抗体阴性，血清AQP4抗体转阳，此时患儿未出现新临床表现，头颅核磁复查未见新增病灶；患儿8因“发热、间断头痛、可疑精神症状”于我院首次治疗，脑脊液抗GFAP抗体级抗NMDAR抗体双阳性，血清MOG阴性，于与我院考虑为中枢神经系统脱髓鞘疾病、重叠综合征(GFAP抗体合并NMDAR抗体)，激素治疗有效，但在激素减量过程中出现发热伴惊厥发作，此时完善脑脊液及血清GFAP抗体及NMDAR抗体阴性，但血清MOG抗体阳性，头颅核磁较前比较未见明显异常，家属拒绝加用MMF，继续予以醋酸泼尼松维持，后未在反复。
4. 讨论
本次研究中共有12例(27.9%)重叠其他神经系统抗体患儿，稍低于现阶段段报道的30%~44% GFAP-A重叠特异性抗体数据；且多项报道称抗NMDAR抗体和AQP4抗体是最常见的重叠抗体，但本数列中，MOG抗体为最常见抗体(5/12)，其次为抗NMDAR抗体(4/12)和AQP4抗体(3/12)，还有少数的周围神经病变相关抗体(如抗Sulfatide抗体，抗GM1抗体，抗GD1b抗体)。患儿10以双下肢乏力未主要表现，脑脊液可见蛋白细胞分离，四肢神经传导提示上下肢周围神经髓鞘及轴索性异常，腰骶尾核磁未见异常，血清抗GM1、抗GD1b抗体IgM阳性，患儿的临床表现更像周围性神经病变，这与国外报道的首例GFAP-A重叠抗GM1抗体相关性急性运动轴突神经病不同 [3] ，2例患儿临床差异是否来源于检测标志物的差异(患儿10血清GFAP抗体阳性，脑脊液阴性；国外报道患儿脑脊液GFAP抗体阳性)，脑脊液抗GFAP抗体是GFAP-A致病的主要原因，血清抗GFAP抗体的出现似乎更像是周围神经损伤后胶质细胞破坏而产生的免疫学标志物。
我们知道MOG、NMDAR、GFAP、AQP4在不同细胞及不同部位表达，MOG表达于少突胶质细胞细胞膜上，NMDAR表达于神经元细胞膜上，GFAP表达于星形胶质细胞胞浆中，AQQP4表达于星形胶质细胞足突上。不同抗体涉及不同发病机制，抗NMDAR抗体、MOG抗体、AQP4抗体均被证实是致病抗体，CD4+ T细胞参与了中枢神经系统炎症性疾病 [4] [5] 。在自身免疫性GFAP星形细胞病变中，GFAP-IgG的产生与GFAP特异性细胞毒CD8+ T细胞相关 [6] 。学者们推测针对细胞膜抗原的抗AQP4抗体和抗NMDAR抗体触发免疫反应并破坏星形胶质细胞的结构，继而GFAP抗原显露，故GFAP免疫球蛋白可能作为一种继发性现象发生 [2] 。一般来说，抗体的类型决定了症状、症状特异性、频率和肿瘤相关性的类型 [2] 。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种中枢神经系统炎症性疾病，血清和脑脊液中的抗体以NMDAR为靶标，显著症状包括认知功能障碍、语言功能障碍、癫痫发作、异常行为、运动障碍、意识减退、中枢性呼吸不足和自主神经功能障碍 [7] 。MOG-IgG相关疾病(MOG-AD)是一种新的中枢神经系统疾病实体，以急性视神经炎、脊髓炎和脑干脑炎为特征，血清MOG抗体具有特异性 [8] 。NMOSD是一组自身免疫介导中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，女性多见，以严重的视神经炎、长节段横贯性脊髓炎为主要表现，血清AQP4抗体具有特异性 [9] 。患儿1，2，3无论是抗体特异性或临床特征更似NMOSD和GFAP-A的重叠；同理，患儿7，8亦似抗NMDAR抗体脑炎和GFAP-A的临床特征的重叠，甚至我们发现当GFAP-A重叠NMDAR抗体阳性时，患儿多以精神障碍为主要表现，单一使用激素治疗易复发，需同时加用吗替麦考酚酯联合治疗，甚至考虑重叠抗NMDAR抗体加用利妥昔单抗。所以，患者体内多种自身抗体存在可能是病理生理机制重叠的结果，尤其是当抗体出现在其相应优势部位(如脑脊液GFAP抗体重叠血清抗AQP4抗体或血清MOG抗体)。在我们的队列中，存在一半的患儿有复发，尤其是重叠NMDAR抗体和AQP4抗体。在抗NMDAR脑炎重叠抗体的患者中亦有50%可能出现复发，这表明重叠抗体患者持续存在免疫异常 [2] [10] 。
综上所述，GFAP-IgG患儿出现重叠抗体时，有50%复发可能，尤其重叠NMDAR抗体和AQP4抗体时，需联合吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗。考虑临床特征的重叠可能来源于病理生理的重叠，所以当我们临床遇到临床特征、影像学检查同时覆盖GFAP-A、抗NMDAR脑炎、MODAD、NMOSD的典型特征时，均应完善相关抗体，重复检测抗体指导治疗和预防复发。
5. 局限性
本研究病为回顾性分析，部分数据不完整，且病例数量少，只能进行简单描述性分析，结果可能存在偶然性。
声明
该病例报道已获得病人及家属的知情同意。
NOTES
*通讯作者。