尖锐湿疣的治疗进展

Progress in the Treatment of Condyloma Acuminatum

摘要: 尖锐湿疣是一种临床上常见且危及患者健康的性传播疾病，是由人乳头状瘤病毒感染引起生殖器或肛周出现增生性皮损。此病虽然是一种良性的增生性病变，经一般治疗后预后较好，但其治疗疗程长，过程较痛苦，且容易反复发作，不仅对患者的生理带来危害，而且对患者的心理也造成了极大压力，对患者的身心健康产生严重影响。目前临床上治疗尖锐湿疣的方法多种多样。本文主要是对尖锐湿疣的治疗发展现状进行综述。

Abstract: Condyloma acuminatum is a clinically common sexually transmitted disease that endangers the health of patients. It is caused by human papilloma virus infection in genital or perianal hyperative skin lesions. Although this disease is a benign proliferative lesion, and its prognosis is good after general treatment, but its treatment course is long, the process is painful, and easy to attack re-peatedly. It not only brings harm to the patient’s physiology, but also causes great pressure on the patient’s psychology, and has a serious impact on the patient’s physical and mental health. At pre-sent, there are various clinical methods to treat condyloma acuminatum. This article mainly re-views the treatment development of condyloma acuminatum.

1. 引言

尖锐湿疣(Condyloma acuminatum, CA)也称生殖器疣(Genital warts)，是一种由人瘤病毒(Human papillomavirus, HPV)引起的性传播疾病(STD)。尖锐湿疣有多种治疗方式，从传统的冷冻疗法、咪喹莫特、干扰素、化学烧灼(使用三氯乙酸和鬼臼素)和物理疗法(二氧化碳激光)到全身性的维甲酸类药物、胸腺肽、环磷酰胺等。全身性药物被用作CA治疗局部或手术治疗的辅助治疗，因为它们缺乏直接的抗HPV活性。虽然在临床上对CA的治疗方法有很多，但由于HPV可对宿主细胞产生免疫逃逸，导致部分CA患者经治疗后疣体仍反复出现。经久不愈或反复发作的CA给患者带来严重的心理和经济压力，不仅如此，长期高危型HPV的持续感染还会增加相关肿瘤的发生风险。

2. 局部药物治疗

2.1. 干扰素

干扰素是一类糖蛋白，具有抗增殖、抗病毒、抗肿瘤和调整机体免疫系统功能等作用。在国内使用干扰素治疗CA的方法主要为联合疗法。干扰素的使用方式包括针剂局部注射和凝胶、软膏等外用。吴茂烟等 [1] 通过临床试验对比发现，二氧化碳激光联合干扰素局部注射较单用二氧化碳激光治疗CA效果更好，术后复发率更低。杜方智等 [2] 通过检索相关文献，经meta分析得出同样结论，不管其他药物或物理治疗联合何种剂型的干扰素，其疗效较单一疗法均更佳，且复发率相较更低。

2.2. 咪喹莫特

咪喹莫特是一种合成的免疫调节药物，具有抗肿瘤及抗病毒作用。其主要适应证是成人外生殖器和肛周尖锐湿疣。谢国烈等 [3] 通过临床对照试验发现，外用咪喹莫特乳膏较单用二氧化碳激光治愈率更高，复发率更高，不良反应发生更少。目前临床上多联合治疗，疗效更好。黄冠 [4] 比较了咪喹莫特联合冷冻与单用冷冻治疗CA治疗效果，研究结果显示联合治疗组的疗效更显著。张鑫 [5] 比较了咪喹莫特联合光动力与单用光动力的疗效，韩芸等 [6] 比较了咪喹莫特联合重组干扰素与单用咪喹莫特的疗效，都得出相同结论，联合疗法较单独治疗临床疗效更好，安全性更显著，复发率也明显降低。

2.3. 聚甲酚磺醛

聚甲酚磺醛是一种广谱抗菌药物，除了抗菌作用，聚甲酚磺醛对皮肤黏膜还具有较强的腐蚀性，可消除上皮层病变，进而起到抗病毒作用。吉木斯等 [7] 将聚甲酚磺醛联合二氧化碳激光作为实验组，单用二氧化碳激光作为对照组，经过比较发现，实验组的临床治疗效果显著，且患者的免疫功能也得到了改善。翟伟等 [8] 比较的是单用聚甲酚磺醛与聚甲酚磺醛联合光动力两种治疗方法的疗效，实验结果显示，联合疗法可有效消除患者的皮损，减轻症状，降低炎症反应。

2.4. 鬼臼毒素

鬼臼毒素(POD)是一种抑制细胞分裂的植物提取物，可抑制上皮细胞的增殖和分化，使疣体坏死并脱落。其主要用于治疗外生殖器和肛周的尖锐湿疣。周凡 [9] 经对比发现，单用鬼臼毒素酊(POD-T)较单用二氧化碳激光治疗CA的疗效更好，也降低了复发率。李奇等 [10] 将鬼臼毒素酊作为电灼术祛除尖锐湿疣的辅助治疗，与单用电灼术治疗CA相比，治愈率显著提高。然而，由于酊剂是在酒精中制备的，这会对阴道，子宫颈和其他黏膜造成严重刺激，从而限制了其应用。此外，表皮摄取和POD-T靶向性差，全身吸收导致严重的副作用。为了减少黏膜刺激和全身毒性，研制了负载鬼臼毒素的纳米结构脂质载体制剂(POD-NLC)，与传统POD-T相比，POD-NLC可维持药物释放并延长体外和体内局部作用时间，防止宫颈黏膜组织中的损伤和炎性细胞因子产生，抑制VK6/E7E2细胞的生长，并更有效地抑制细胞增殖 [11] 。国外有研究表明 [12] ，病变的位置在患者对肛门生殖器疣治疗的反应中起着核心作用。对于“部分角化”部位的病变，8周疗程的咪喹莫特与标准的4周鬼臼毒素疗程同样有效。对于“角化”部位的病变，与鬼臼毒素相比，咪喹莫特的8周疗程效果较差，因此应首选鬼臼毒素或标准的“长达16周”咪喹莫特方案。

2.5. 卡介苗多糖核酸

卡介苗多糖核酸为一种新型免疫调节剂，其主要作用是调节机体免疫力，增强机体抵抗力。临床上多联合用于治疗尖锐湿疣，柳文宏等 [13] 联合了光动力治疗，赵峰等 [14] 联合了冷冻治疗，牛润婷等 [15] 联合了光动力及二氧化碳激光，除此之外，还可以联合口服或外用药物，均能取得更好的临床治疗效果。

2.6. 三氯醋酸

三氯醋酸属于一种化学腐蚀剂，通过促进疣体蛋白变性而发生坏死、脱落，进而达到治疗的目的。有研究表明 [16] ，经常规激光祛除疣体后，相较外用干扰素凝胶，外用三氯醋酸联合干扰素凝胶能有效提高患者的机体免疫功能，缓解临床症状。

2.7. 茶多酚

绿茶由山茶科植物的叶子和芽制成，已被证明对许多疾病具有健康益处，例如癌症、肥胖症、糖尿病以及心血管、神经退行性和微生物疾病 [17] 。其中具有药理作用的主要化学成分是茶多酚，而茶多酚是的主要成分是儿茶素及其相关衍生物。国外研制了一种外用儿茶素软膏-PolyphenonE软膏，经临床试验发现该软膏在治疗尖锐湿疣方面具有良好疗效，因此在2006年，美国食品和药物管理局(FDA)批准将PolyphenonE软膏(又称sinecatechins软膏)作为处方植物药在美国上市，并在欧盟国家和美国以Veregen商标销售。FDA批准对18岁以上免疫功能正常的患者使用15%PolyphenonE软膏局部治疗外生殖器疣(EGW)和肛周疣 [18] 。随着临床进一步研究发现 [19] ，PolyphenonE软膏也可用于儿童尖锐湿疣的治疗，不仅能提高患儿的耐受性，而且具有较高的安全性。近年来在国内亦有研究证实 [20] [21] ，CO₂激光或ALA-PDT联合口服茶多酚片治疗CA能显著提高疗效，并大大降低后期复发率，其机理可能与茶多酚能够控制炎症，阻止新生血管形成，引起组织细胞凋亡，调整人体免疫力等功能有关。

3. 物理治疗

3.1. 冷冻

液氮冷冻治疗CA是利用液氮产生的低温使病变组织细胞坏死，以达到治疗的目的。由于单纯使用液氮冷冻治疗CA只能祛除增生疣体，无法有效清除深部组织中的HPV感染，治疗后容易复发，因此目前在临床上一般都采用联合治疗。有研究显示 [22] ，光动力疗法联合冷冻治疗尖锐湿疣较单用光动力治疗的临床疗效更佳，皮损清除率显著增高，副反应发生率及复发率明显降低。郭晓光等 [23] 对97例肛周CA患者进行了随机对照试验，其中以液氮冷冻治疗结合重组人α-2b干扰素凝胶局部外用作为观察组，单用液氮冷冻治疗为对照组，并通过实验结果表明，冷冻结合干扰素治疗可有效修复肛周尖锐湿疣患者受损的内皮细胞，进而提升机体免疫功能，减少炎症反应，从而提高了治疗效果。

3.2. CO₂激光

CO₂激光是一类气体激光，波长为10.6 μm，具有烧灼或切割病损组织的作用。水是CO₂激光的主要靶色基，由于人体组织含水量在百分之七十以上，因而CO₂激光百分之九十七的能量被靶组织所吸收，从而起到剥脱组织的作用。有研究表明 [24] ，与冷冻相比，CO₂激光治疗CA有效清除率更高，且复发率更低，但不良反应发生率更高。随着不断研究和临床试验发现，单独使用CO₂激光治疗CA的复发率略高，故人们开始关注CO₂联合其他疗法。有试验结果表明 [25] [26] ，CO₂激光结合ALA-PDT治疗CA相较单独使用CO₂激光的临床效果更好，并治疗后复发率也更低，且治疗后患者的生活质量也更高。二氧化碳激光结合干扰素凝胶治疗尖锐湿疣，能明显降低患者的炎症因子水平，并促进创面修复，临床疗效明显高于单纯CO₂激光治疗。

3.3. 微波

微波主要是通过局部加热的方式达到治病的目的。由于该疗法只能祛除表面赘生物，改善患者的临床表现，无法清除病损深部组织病毒，导致术后易复发，因此临床上多联合其他疗法用于治疗CA，林珊珊 [27] 发现，微波联合干扰素凝胶治疗女性尖锐湿疣，不仅能显著改善临床疗效，而且还能提高患者的性生活质量。肖德秀 [28] 指出，在治疗不同HPV分型尖锐湿疣时，微波联合5-ALA-PDT的疗效优于微波治疗，且复发率更低，尤其对高危型感染者优势更明显。

3.4. 高频电离子或高频电刀

高频电离子及高频电刀都是通过局部的超高温将肉眼可见的病变疣体组织气化，对疣体进行电灼或切割，从而祛除疣体，同时在气化过程中形成凝固薄层使小血管封闭以起到止血作用 [29] [30] 。由于二者仅是对肉眼可见的疣体进行祛除，无法清除主要集中在疣体周围1.0~2.0 cm内的残存HPV病毒 [31] ，因此单独使用此法治疗CA临床复发率较高。临床上多采用高频电联合抗病毒治疗(咪喹莫特 [28] 、干扰素 [32] 、派特灵 [26] 及光动力 [27] 等)来治疗CA，其治疗效果均优于单用高频电离子或高频电刀治疗，且有效降低了治疗后复发率及不良反应的发生。

4. 系统药物治疗

4.1. 阿维A或异维A酸

阿维A和异维A酸同属于维甲酸类药物，维甲酸类药物具有调节角质形成细胞增殖和分化，从而减少表皮增生，还可下调病毒转录并诱导病毒感染细胞的凋亡。唐许等 [33] 对96例多发性CA患者进行临床对照试验发现，阿维A联合二氧化碳激光可降低多发性CA的复发，改善患者的免疫功能，并对患者性功能的恢复也有一定的帮助。国外有报道显示 [34] ，口服异维A酸治疗全身广泛性尖锐湿疣病例取得较好的临床疗效，但其复发情况仍在随访中。但国外另有报道显示 [35] ，一名患有多发性外阴尖锐湿疣的20岁女性，她在口服异维A酸治疗开始两周后发生结节性红斑。结节性红斑应被视为口服异维A酸治疗的罕见副作用，无论基础疾病如何。医生应该意识到这种罕见的副作用。

4.2. 环磷酰胺

环磷酰胺(CTX)为一种氮芥类衍生物，是一种具有抗肿瘤作用的免疫抑制剂，其不同剂量对机体免疫具有不同的调节功能，低剂量可增强免疫，而高剂量则相反 [36] 。有试验对间断、短期、小剂量CTX治疗CA的疗效进行了临床研究 [37] ，对入选的164名CA患者进行不同时间点的环磷酰胺治疗，最后试验结果表明，治疗2个月患者的有效率明显高于治疗1个月的患者，因此适当延长治疗时间可有效提高治疗效果。为了明确小剂量CTX治疗尖锐湿疣的具体机制，进一步研究发现 [38] ，小剂量CTX治疗CA可能是通过降低皮损内P63及ITGA6标志物的表达，降低小剂量CTX治疗CA后存在角质形成细胞的干细胞性，从而抑制疣体内角质形成细胞的增殖，促进其分化从而起到治疗作用。

4.3. 胸腺肽

胸腺肽是一种调节机体免疫功能的制剂，能促使T淋巴细胞成熟，提高淋巴细胞反应。早期有研究表明 [39] ，胸腺肽联合其他物理或药物治疗CA都取得了良好的治疗效果，并能有效降低CA的复发率。但近期有报告显示 [40] ，光动力治疗尖锐湿疣后口服胸腺肽并不能影响后期复发率，并且在我国CA治疗指南中也未推荐胸腺肽作为CA的辅助治疗药物 [41] 。

4.4. 匹多莫德

匹多莫德是免疫促进剂，对非特异免疫反应和特异免疫反应均有促进作用。相关临床资料表明，匹多莫德联合其他疗法治疗CA可提高疗效，减少复发，其治疗机制是匹多莫德可调节患者的免疫功能，改善T淋巴细胞失常，从而降低复发率 [42] [43] 。

5. 光动力治疗

光动力疗法是一种同时具有诊断及治疗的操作方法，其基本原理主要是利用光化学反应产生单态氧，单态氧进一步引起氧化反应，而产生细胞毒性作用，引起靶细胞的凋亡与坏死，而不损害正常细胞。光动力疗法作为治疗CA一种新兴疗法，除了对肉眼可见的皮疹消除，还可以有效地清除潜伏感染和亚临床感染中的病毒，从而有效降低CA的复发。临床上目前常用的是5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)，其治疗机制包括光化学反应，促进角质形成细胞的凋亡而抑制其增殖；损伤病灶处血管，抑制新生血管生成；降低病毒载量；调节免疫 [44] 。根据一篇纳入了25项研究的Meta分析显示 [45] ，ALA-PDT治疗尖锐湿疣可以有效降低复发率，缓解患者的痛苦。临床上应用光动力疗法治疗皮肤疾病有不同浓度的配比，有研究对不同浓度的ALA治疗肛门CA的疗效进行了对比 [46] ，结果显示，肛周CA适宜的药物浓度为30%，肛内CA适宜的药物浓度为20%，且3种不同浓度ALA治疗后的复发率无明显差异。尽管ALA-PDT在治疗尖锐湿疣中疗效显著，但其治疗过程中的疼痛却是影响患者接受治疗的最重要因素，目前已在国内外广泛应用于的缓解ALA-PDT治疗过程中疼痛的方法主要有局部冷风、局部麻醉、两步照射法和三步照射法等 [47] [48] 。

6. 手术治疗

巨大型尖锐湿疣又称Buschke-Lowenstein肿瘤(GBLT)是一种较少见的性传播疾病，发病率为0.1%，它通常发生在肛门生殖器区域的免疫功能低下患者中，它随着局部组织的破坏而迅速生长，并且在治疗后经常复发。巨大型尖锐湿疣可以模仿鳞状细胞癌，在某些情况下会转变为鳞状细胞癌。其有多种治疗方法，其中手术治疗具有非常高的治愈率 [49] 。在临床应用中发现，手术联合疗法对巨大型尖锐湿疣患者的疗效显著优于单纯手术切除，且有利于提高患者机体免疫，降低术后复发率 [50] [51] 。

7. HPV疫苗

7.1. 预防性疫苗

预防性HPV疫苗是指含有由衣壳的主要L1蛋白所构成的病毒样颗粒(VLPs)。通过激活人体的体液免疫系统，形成针对HPV衣壳蛋白的中和抗体，阻止HPV感染上皮细胞，对预防HPV感染以及其相关的良、恶性病变方面十分有效 [52] 。目前国内外有三种类型，分别为二价、四价和九价HPV疫苗。据国外有关资料表明 [53] ，预防性疫苗除了可以预防宫颈癌以外，对于尖锐湿疣和其他HPV相关皮肤疾病也有一定的预防和治疗效果。

7.2. 治疗性疫苗

治疗性疫苗接种是针对HPV介导的恶性肿瘤患者的实验性疗法，在癌症的背景下，它将肿瘤抗原递送到免疫系统以刺激免疫反应以消除肿瘤细胞。目前美国联邦药物管理局(FDA)只批准了一种用于无症状或症状轻微的转移性、去势抵抗性前列腺癌患者的治疗性癌症疫苗sipuleucel-T [54] 。但是从大量临床资料中表明，治疗性疫苗可以有效清除感染HPV及已发生恶变的细胞 [55] ，有部分疫苗已经在治疗癌前病变等领域取得了就一定的进展，在不远得将来有望应用于治疗难治性CA及其他HPV相关肿瘤。

8. 中医中药

8.1. 派特灵

派特灵为一种中药复合制剂，其中含有多种中药成分。通过影响HPV病毒的DNA合成，抑制病毒繁殖，还能提升机体免疫能力。它能破坏疣体，并损伤肿瘤细胞使之发生退行性变和坏死，而不破坏人体正常细胞，同时亦可消除潜伏感染的HPV病毒 [56] 。有研究 [57] 对复发性CA患者和初治CA患者都予以了派特灵外敷治疗，治疗3个月后，两组患者均取得了良好的治愈率，不良反应发生率也较低。派特灵在治疗巨大型CA中也取得了显著的效果，王素林等 [58] 对22例巨大CA患者进行了外涂派特灵治疗，相比传统手术治疗，派特灵能明显减少患者在治疗当中的痛苦，治疗3个月后，患者无明显瘢痕，也无明显不良反应，治愈率升高，复发率降低。派特灵除了用于成人CA的治疗之外，也可用于儿童CA的治疗。史伟杰等 [59] 对12例儿童肛周CA患者采用了派特灵治疗，治疗过程中无毒副作用发生，疗效明显，对皮损周围正常皮肤黏膜组织损害较小，可操作性较强，患儿依从性良好。经3月余的随访，无复发。因此，对于儿童CA患者可优先考虑外用派特灵治疗。

8.2. 其他

中医认为，CA的发病主要是湿热邪毒外侵以及正虚邪恋所致，故扶正祛邪、调和气血、清热解毒是治疗尖锐湿疣的根本原则。在临床上，目前中医内治应用较广泛的为各种祛疣汤，如黄芪祛疣汤 [60] 、活血祛疣汤 [61] 和扶正祛疣汤 [62] 等。还有文章表明 [63] ，中药涂敷、中药浸泡、中药熏洗、针刺和艾灸等外治疗法对尖锐湿疣的治疗也有一定的优势，且临床治疗价值较高。不管中医内治法还是外治法，加以联合西医疗法，均可进一步提高疗效。

9. 结语

尖锐湿疣作为全球常见的性传播疾病之一，有着疗程长、易复发等临床特点，目前临床上尚无能短期有效治愈的方法，由于其治疗方式之多，因此在选择治疗方案时，选择适合患者的治疗方案尤其重要，具体取决于各种因素，例如部位，大小，范围，患者的知识，舒适度和依从性等。由于CA的治疗周期长，治疗后易复发，对患者生理和心理都产生巨大影响，因此在临床诊疗过程中，医生应“因患者制宜”，全方面为患者考虑，尽可能选取治疗效果佳、复发率低、不良反应发生少且患者易接受的治疗方案。