胰腺癌合并糖尿病的临床特征及相关性分析

Clinical Features and Correlation between Pancreatic Cancer and Diabetes Mellitus

摘要: 目的：探究胰腺癌患者中糖尿病的发病率，比较胰腺癌伴糖尿病及不伴糖尿病、合并不同病程糖尿病患者的临床特征差异。方法：回顾性收集青岛大学附属医院2015年1月至2021年1月经病理确诊为胰腺癌的患者259例，记录患者的临床病理资料，运用统计学方法比较不同分组患者的临床特征差异。结果：259例胰腺癌患者中胰腺癌伴糖尿病125例(48.3%)，其中新发糖尿病患者88例(70.4%)，长病程糖尿病患者37例(29.6%)胰腺癌伴糖尿病组女性患者所占比例较高，吸烟患者相对较少，空腹血糖水平、CEA、CA19-9水平高于无糖尿病组，差异有统计学意义(P < 0.05)。新发糖尿病组相比于长病程糖尿病组患者年龄偏小，吸烟比例较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。新发糖尿病组主要为I期患者(40.9%)，而长病程糖尿病组II期患者所占比例最高(40.5%)。结论：胰腺癌患者中糖尿病发病率明显增加，且主要为新发糖尿病患者。新发糖尿病可能是早期无症状胰腺癌的一个重要临床表现，有助于实现胰腺癌的早期筛检。

Abstract: Objective: To investigate the incidence of diabetes mellitus in pancreatic cancer and compare the differences in clinical characteristics between patients with pancreatic cancer with and without diabetes mellitus and those with different duration of diabetes mellitus. Methods: A total of 259 patients who were pathologically diagnosed with pancreatic cancer at the Affiliated Hospital of Qingdao University between January 2015 and January 2021 were retrospectively collected, the clinicopathological data of the patients were recorded, and statistical methods were used to com-pare the differences in clinical characteristics between patients in different subgroups. Results: Of the 259 patients with pancreatic cancer, 125 (48.3%) had pancreatic cancer associated with dia-betes, 88 (70.4%) had new onset diabetes, 37 (29.6%) had long duration diabetes, a higher pro-portion of female patients had pancreatic cancer associated with diabetes, relatively few patients smoked, and higher levels of fasting plasma glucose, CEA, and CA19-9 than those without diabetes (P < 0.05). Patients in the new onset diabetes group were younger and had a higher proportion smoked than those in the long duration diabetes group (P < 0.05). The new onset diabetes group was mainly stage I patients (40.9%), while the long duration diabetes group had the highest per-centage of stage II patients (40.5%). Conclusions: The incidence of diabetes is significantly in-creased among patients with pancreatic cancer and is predominantly among patients with new onset diabetes. New onset diabetes may be an important clinical manifestation of early asympto-matic pancreatic cancer and help achieve early screening for pancreatic cancer.

1. 背景

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，由于缺乏特异性症状，大约80%~85%的患者在确诊时已经不可切除或者已经是转移性胰腺癌 [1] ，五年生存率有7.2%~9% [1] [2] 。世界范围内胰腺癌的发病率正逐年增加。在美国癌症相关死亡中胰腺癌排在第三位 [3] ，在日本排在第四位 [4] ，根据2022年中国国家癌症中心数据显示 [5] ，我国每年有13.4万新发病例，位列恶性肿瘤发病率第7位。对无症状的个体进行筛查、早期诊断胰腺癌是改善其预后的关键。然而胰腺癌发病隐匿，美国预防和筛查特别工作组目前不建议对普通人群进行胰腺癌筛查 [6] ，现有的共识更倾向于对有家族史或其它高危特征的高风险人群进行早期胰腺癌筛查 [7] ，因此选择高危人群并对其进行筛查是改善胰腺癌预后的关键。

胰腺癌患者中糖尿病的比例先前已受到重视，自20世纪80年代以来，已经有调查研究显示糖尿病与胰腺癌风险之间的关系，依靠病历进行的回顾性研究所报告的胰腺癌患者中糖尿病的患病率为4%~25% [8] [9] [10] ，而接受口服糖耐量测试的患者糖尿病的患病率为45%~65% [11] [12] 。Pannala, R.等 [13] 前瞻性招募了512名新诊断的胰腺癌患者和933名年龄相仿的对照组，应用空腹血糖诊断糖尿病，与对照组相比，胰腺癌患者中糖尿病发病率更为普遍(47% vs 7%, P < 0.001)，且主要为新发糖尿病患者(74% vs 53%, P < 0.002)，大约85%的患者有空腹血糖受损，只有14%的胰腺癌患者空腹血糖水平正常，而对照组的这一比例为59% (P < 0.001)，这些数据表明胰腺癌患者中葡萄糖利用障碍这一现象非常普遍。

糖尿病一直以来被认为是胰腺癌的病因，但越来越多的研究表明新发糖尿病是胰腺癌的一个重要且早期的临床表现 [14] [15] [16] 。相比于长病程糖尿病，新发糖尿病人群胰腺癌的发病率显著增加，Ben Q.等 [17] 提供了胰腺癌风险与糖尿病持续时间之间关系的重要证据。在他们的荟萃分析中，病程 ≤ 1年的糖尿病患者胰腺癌的发病率最高(RR = 5.38, 95%CI, 3.49~8.30)，随着糖尿病持续时间RR逐渐降低。新发糖尿病可能是早期无症状胰腺癌潜在的临床标志，有望应用于胰腺癌的早期筛检。

本研究旨在通过回顾性分析的方法，探究胰腺癌病人中糖尿病的发病率、新发糖尿病所占的比例，比较胰腺癌伴糖尿病的患者和不伴糖尿病的患者、合并不同糖尿病病程患者的临床特征，从而进一步探究胰腺癌和糖尿病之间的相关性。

2. 材料与方法

2.1. 一般资料

回顾性收集青岛大学附属医院2015年1月至2021年1月经病理确诊为胰腺癌的患者259例，记录患者的年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病家族史、胰腺癌家族史、胰腺炎病史、肿瘤位置、大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、肝转移、空腹血糖、CEA、CA19-9水平等临床病理资料，肿瘤分期根据AJCC第八版胰腺癌分期系统进行，糖尿病诊断标准：根据1999年WHO糖尿病专家委员会报告 1) 糖尿病症状加随机血糖 ≥ 11.1 mmol/L，或 2) 空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L，或 3) OGTT2小时血糖 ≥ 11.1 mmol/L，新发糖尿病定义为糖尿病病程 ≤ 2年。根据既往糖尿病史及入院后24小时内空腹血糖将患者分为胰腺癌伴糖尿病组合胰腺癌不伴糖尿病组，根据糖尿病病程将胰腺癌伴糖尿病的患者分为新发糖尿病组及长病程糖尿病组，分别比较两组之间临床资料的差异。本研究得到青岛大学附属医院伦理委员会审批，并得到所有患者或家属的知情同意。

2.2. 统计学分析

使用SPSS26.0统计软件，率的比较采用χ²检验或Fisher精确检验，连续变量如服从正态性和方差齐性采用两独立样本T检验，否则采用非参数检验的方法。P < 0.05代表差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 胰腺癌患者的一般临床资料

259例患者中，男性165例(63.7%)，女性94例(36.3%)，男性发病率明显高于女性。发病年龄跨度28~84岁，中位发病年龄63 (56, 69)岁，平均BMI 23.3 ± 3.3 kg/m²，男女在发病年龄差异无统计学意义(P > 0.05)。患者的临床表现多种多样，常见的有：腹痛或腹部不适、腰背部疼痛、消化不良、黄疸、消瘦等，部分患者无明显临床表现。胰腺癌伴糖尿病的患者125例(48.3%)，其中新发糖尿病患者88例(70.4%)，长病程糖尿病患者37例(29.6%)，结果见表1。

3.2. 胰腺癌伴糖尿病与胰腺癌不伴糖尿病患者的临床特征比较

胰腺癌伴糖尿病组男性72例(57.6%)，女性53例(42.4%)，男女比例1.36:1，中位发病年龄64 (56, 70)岁，胰腺癌不伴糖尿病组男性93例(69.4%)，女性41例(30.6%)，男女比例2.27:1，中位发病年龄63 (55, 69)岁。虽然两组患者都以男性为主，但糖尿病组女性患者所占比例更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。糖尿病组平均BMI为23.8 ± 3.2 kg/m²，显著高于无糖尿病组22.7 ± 3.2 kg/m²。糖尿病组吸烟患者29例(23.2%)，无糖尿病组吸烟患者46例(34.3%)，无糖尿病组吸烟比例高于糖尿病组(P < 0.05)。糖尿病组中位空腹血糖9.1 (7.6, 11.3) mmol/L，明显高于无糖尿病组5.3 (4.8, 5.8) mmol/L。两组间发病年龄、饮酒情况、肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、肝转移、CEA、CA19-9水平等临床资料差异无统计学意义(P > 0.05)，结果见表2。当我们将CEA、CA19-9转化为分类变量，然后在糖尿病组和无糖尿病组之间进行进一步比较时，结果表明胰腺癌伴糖尿病的患者CEA、CA19-9水平更高，差异有统计学意义(P < 0.05)，结果见表3和表4。

Table 1. Baseline data of pancreatic cancer patients

表1. 胰腺癌患者的基线资料

Table 2. Comparison of clinical characteristics between pancreatic cancer with diabetes and without diabetes

表2. 胰腺癌伴糖尿病组与胰腺癌不伴糖尿病组临床特征比较

Table 3. Comparison of serum CEA between pancreatic cancer with diabetes and without diabetes

表3. 胰腺癌伴糖尿病组与胰腺癌不伴糖尿病组血清CEA比较

Table 4. Comparison of serum CA19-9 between pancreatic cancer with diabetes and without diabetes

表4. 胰腺癌伴糖尿病组与胰腺癌不伴糖尿病组血清CA19-9比较

3.3. 胰腺癌伴新发糖尿病与胰腺癌伴长病程糖尿病患者的临床特征比较

胰腺癌伴新发糖尿病组男性54例(61.4%)，女性34例(38.6%)，男女比例1.59:1，中位发病年龄63 (55, 68)岁，胰腺癌伴长病程糖尿病组男性18例(48.6%)，女性19例(51.4%)，男女比例0.95:1，中位发病年龄66 (61, 72)岁。新发糖尿病组相比于长病程糖尿病组，患者年龄偏小，差异有统计学意义(P < 0.05)，男性患者所占比例较高，但差异无统计学意义(P > 0.05)。新发糖尿病组吸烟患者25例(28.4%)，长病程糖尿病组吸烟患者4例(10.8%)，新发糖尿病组吸烟比例明显高于长病程糖尿病组(P < 0.05)。新发糖尿病组主要为I期患者(40.9%)，而长病程糖尿病组Ⅱ期患者所占比例最高(40.5%)。两组间性别、BMI、饮酒情况、肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、肝转移、CEA、CA19-9水平等临床资料差异无统计学意义(P > 0.05)，结果见表5。当我们将CEA、CA19-9转化为分类变量，然后在糖尿病组和无糖尿病组之间进行进一步比较时，结果表明两组间差异仍无统计学意义，结果见表6和表7。

Table 5. Comparison of clinical characteristics between pancreatic cancer with new-onset diabetes and with long-term diabetes

表5. 胰腺癌伴新发糖尿病组与胰腺癌伴长病程糖尿病组临床特征比较

Table 6. Comparison of serum CEA between pancreatic cancer with new-onset diabetes and with long-term diabetes

表6. 胰腺癌伴新发糖尿病组与胰腺癌伴长病程糖尿病组血清CEA比较

Table 7. Comparison of serum CA19-9 between pancreatic cancer with new-onset diabetes and with long-term diabetes

表7. 胰腺癌伴新发糖尿病组与胰腺癌伴长病程糖尿病组血清CA19-9比较

4. 讨论

众所周知，糖尿病是胰腺癌的危险因素。许多流行病学研究报告了糖尿病和胰腺癌风险之间的正相关关系，最近几个基于行政数据库或癌症/糖尿病登记的队列研究大体上证实了糖尿病和胰腺癌之间的直接联系，即无论糖尿病病程，发生胰腺癌的相对危险度都在2.0~3.0左右，这些研究在样本量和样本代表性方面有着重要优势 [18] [19] [20] [21] [22] 。

现有研究表明新发糖尿病是胰腺癌的一个重要且早期的临床表现 [14] [15] [16] ，Mizuno, S等 [23] 曾报道对于没有腹痛、黄疸、食欲减退等症状的胰腺癌患者，新发糖尿病可能是唯一的临床线索，这些患者的预后比有症状患者好(生存期中位数20.2月vs 10.2月P < 0.01)。在美国国家卫生研究院/国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的支持下，美国已经成立了一个国家联盟，以验证并确定新发糖尿病人群是否可以作为胰腺癌筛查的高危群体 [24] 。

本研究中胰腺癌患者糖尿病发病率为48.3%，且绝对大多数为新发糖尿病患者(70.4%)，这一数据与绝大多数文献报道类似。我们进一步分析了胰腺癌合并糖尿病的临床特征，虽然糖尿病组和无糖尿病组发病患者都以男性为主，糖尿病组中女性患者所占比例更高，差异有统计学意义，而新发糖尿病组和长病程糖尿病组相比，男女比例差异无统计学意义。有报道称体重减轻及血糖控制迅速恶化是新发糖尿病患者发生胰腺癌的危险因素 [25] ，在本研究中糖尿病组平均BMI、空腹血糖水平显著高于无糖尿病组，而新发糖尿病组和长病程糖尿病组之间空腹血糖水平和BMI差异无统计学意义。Bo等曾报道吸烟与糖尿病在导致胰腺癌方面有协同作用(RERI = 14.39, API = 48.06%, SI = 1.99) [26] ，La等通过对80名胰腺癌患者和392名对照进行Logistic回归发现饮酒和糖尿病在导致胰腺癌方面也存在作用(SI = 17.77) [27] 。在本研究中，无糖尿病组中吸烟比例更高，饮酒情况差异无统计学意义，当对比新发糖尿病组和无糖尿病组的吸烟、饮酒情况是我们发现，新发糖尿病组心眼患者比例更高，饮酒情况差异无统计学意义。

胰腺癌引起新发糖尿病的机制目前并不清楚。一种可能解释是，糖尿病的发生是由于肿瘤浸润和导管阻塞引起的胰腺腺体破坏的结果。如果是这样的话，与没有糖尿病的胰腺癌患者相比，患有糖尿病的胰腺癌患者将肿瘤范围应该更大，分期应该更晚，更常见于胰岛细胞更加丰富的胰体和胰尾。在本研究中，糖尿病组和无糖尿病组、新发糖尿病组和长病程糖尿病组患者肿瘤位置、大小、分化程度、TNM分期等临床资料差异均无统计学意义。这与Guo等在胰腺癌中的研究结果类似，在他们的研究中糖尿病的发生率并不受肿瘤大小、分期及部位的影响 [8] 。

目前筛查胰腺癌的主要肿瘤标志物为CA19-9，Petit等发现糖尿病患者血清CA19-9浓度略高于正常上限并与血糖浓度相关 [28] ，我们试图探究不同分组CA19-9和CEA中的差异，结果表明糖尿病组和无糖尿病组、新发糖尿病组和无糖尿病组差异均无统计学意义，我们推测可能是由于CA19-9和CEA均为偏态分布资料，我们采用非参数检验的方法，遗漏了部分信息，导致检验效能较低，因此我们将CA19-9和CEA转化为分类变量，然后在进行卡方检验，结果表明虽然新发糖尿病组和无糖尿病组差异仍无统计学意义，但糖尿病组相比于无糖尿病组CEA、CA19-9水平更高，差异有统计学意义。糖尿病患者血清CA19-9升高的机制可能是唾液酸水平增加和糖链唾液酸化加速，在胰腺癌中，CA19-9的升高是由于恶性细胞产生和分泌这种抗原的增加。在本研究中，胰腺癌患者中CA19-9水平越高，糖尿病的发病率越高。由此推测，糖尿病胰腺癌患者血清CA19-9水平升高可能与胰腺癌本身及其伴发疾病——新发糖尿病有关。

5. 结论

总之，胰腺癌患者中糖尿病发病率明显增加，且主要为新发糖尿病患者，新发糖尿病未来有望成为胰腺癌早期筛检的重要线索。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]