摘要: 目的：探索达格列净(Dapagliflozin)对老年2型糖尿病合并心力衰竭患者血脂及尿酸代谢水平的影响。方法：选取2021年1月~2022年1月我院收治的105例老年2型糖尿病合并心力衰竭患者为研究对象，其中应用达格列净的患者55例，2型糖尿病合并心力衰竭未应用达格列净的患者50例，并且随访观察6个月。比较治疗前和治疗后3个月及6个月治疗组与安慰剂组的变化。结果：达格列净治疗组治疗后患者血脂及尿酸代谢水平均较前好转，且6个月较3个月效果更佳，与安慰剂组相比P < 0.05，有统计学意义。结论：达格列净治疗组治疗后患者血脂及尿酸水平均较前好转，且随时间延长，效果更佳。
Abstract:
Objective: To explore the effect of dapagliflozin on blood lipid and uric acid metabolism in the aged patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure. Methods: Select 105 aged patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure admitted to our hospital from January 2021 to January 2022 as the subjects of study, including 55 patients who were treated with dapagliflozin and 50 pa-tients with type 2 diabetes mellitus and heart failure who were not treated with dapagliflozin, and were followed up for 6 months. Compare the changes between the treatment group and the placebo group before treatment and 3 and 6 months after treatment. Results: After treatment, the blood li-pid and uric acid metabolism levels of patients in the dapagliflozin treatment group were improved, and the effect of 6 months was better than that of 3 months, P < 0.05 compared with the placebo group, with statistical significance. Conclusion: The blood lipid and uric acid levels of patients in the dapagliflozin treatment group were improved after treatment, and the effect was better with time.
1. 引言
2型糖尿病是临床上非常常见的老年人内分泌系统异常性疾病，其主要发病机制是胰岛β细胞功能缺陷。与未患糖尿病的人相比，老年2型糖尿病患者患心血管疾病的风险要大得多。目前，已知2型糖尿病与微血管和大血管并发症有关 [1] ，其中心力衰竭为一种大血管并发症，是指由于心脏收缩和舒张功能发生障碍，不能将血液泵出并通过动脉送到各个器官的疾病 [2] 。达格列净(Dapagliflozin)作为一种钠–葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，是全球第一个获批上市的非胰岛素依赖性降糖药物，已广泛应用于2型糖尿病患者及心力衰竭患者的临床治疗中 [3] [4] [5] [6] [7] 。本研究旨在探索达格列净(Dapagliflozin)对老年2型糖尿病合并心力衰竭患者血脂代谢水平的影响。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
选取2021年1月~2022年1月我院收治的105例老年2型糖尿病合并心力衰竭患者为研究对象。1) 纳入标准：符合2型糖尿病 [8] 及心力衰竭诊断标准；年龄 ≥ 65岁；纽约心脏协会(NYHA)心功能分级II至IV级；标准抗心衰药物或手术治疗；经医院伦理委员会批准，所有患者依从性良好，均对本研究知情并签署知情同意书。2) 排除标准：低血压或收缩压 < 95 mmHg；估计肾小球滤过率(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2；合并重度心脏瓣膜疾病；重度脏器受损合并急、慢性感染；1型糖尿病；继发性糖尿病；妊娠糖尿病；其他特殊糖尿病；糖尿病酮症酸中毒；糖尿病乳酸酸中毒；泌尿系统和生殖系统感染；自身免疫性疾病；心、肝、肾、脑等重要器官严重功能障碍或不全；恶性肿瘤；对本研究药物过敏或禁忌者。其中，应用达格列净为治疗组，未应用达格列净为安慰剂组，连续服用24周。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准，全部患者均已签署知情同意书。
2.2. 方法
两组患者均给予糖尿病健康教育、控制饮食、适量运动。治疗组给予达格列净(AstraZeneca AB，国药准字J20170040，10 mg)口服10 mg，1次/天，连续服用24周。安慰剂组给予常规降糖药物治疗。分别在治疗前、治疗后3个月及6个月给予患者抽取静脉血检查，所有受试者检查前均禁食10小时，至次日7:00~9:00空腹抽取肘中静脉血进行相关检测。
2.3. 观察指标
1) 两组患者分别于治疗前、治疗后3个月及6个月采用全自动生化分析仪检测患者的检测甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸水平；2) 比较两组治疗期间不良反应的发生情况；3) 疗程结束后进行为期半年的随访，采用电话随访或门诊随访的方式，以每月1次的频率进行，比较两组的预后情况。
2.4. 统计学方法
本研究所有数据采用统计学软件SPSS 25.0统计分析处理，计量资料以均数 ± 标准差(X ± S)表示，符合正态分布的数据治疗前后比较采用配对t检验，组间对比采用两独立样本独立t检验。若不符合正态分布，组间样本采用非参数Mann-Whitney U检验分析；计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用卡方检验，以P < 0.05认为差异有统计学意义，所有检验均为双侧检验。
3. 结果
3.1. 一般资料
治疗组55例，男性27例，女性28例；年龄65~88岁；BMI18.5到24之间占比34.5%，24到27之间占比36.4%，≥27占比29.1%，收缩压 ≥ 140 mmHg占比58.2%，LVEF ≥ 50%占比69.1%，左室心肌肥厚占比12.7%，左室舒张功能障碍占比94.5%，NYHA分级中2级(54.5%)占比最大。安慰剂组50例，男性23例，女性27例；年龄65~88岁；BMI18.5到24之间占比36.0%，24到27之间占比38.0%，≥27占比54.0%，收缩压 ≥ 140 mmHg占比46.0%，LVEF ≥ 50%占比70.0%，左室心肌肥厚占比12.0%，左室舒张功能障碍占比96.0%，NYHA分级中2级(52.0%)占比最大。两组基线性别、年龄、BMI、治疗、心功能指标等一般临床资料比较具有均衡性(P > 0.05)，其余基线资料见表1。
Table 1. Baseline data of Dapagliflozin treatment group and placebo group
表1. 达格列净治疗组与安慰剂组基线资料
3.2. 两组患者血脂水平比较
治疗后3个月及6个月，两组的甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平均较治疗前有下降，两组的高密度脂蛋白(HDL-C)均较前有上升，试验组的 TG、TC、HDL-C、LDL-C治疗前后的差值变化显著高于对照组(P < 0.05)，且治疗6个月的差值较治疗3个月的差值更大(见表2，表3)。
Table 2. Comparison of difference before and after 3 months of lipid treatment
表2. 血脂治疗3月前后差值比较
注：*P < 0.05，有统计学意义。
Table 3. Comparison of difference before and after 6 months of lipid treatment
表3. 血脂治疗6月前后差值比较
注：*P < 0.05，有统计学意义。
3.3. 两组患者尿酸水平比较
治疗后3个月及6个月，两组的尿酸(UA)水平均较治疗前有下降，试验组的UA治疗前后的差值变化显著高于对照组(P < 0.05)，且治疗6个月的差值较治疗3个月的差值更大(见表4)。
Table 4. Comparison of difference before and after uric acid treatment
表4. 尿酸治疗前后差值比较
注：*P < 0.05，有统计学意义。
3.4. 两组患者预后情况比较
治疗后，两组患者均接受为期半年的随访。截止至随访终点，对照组因心衰再入院23例，占比为46.0%，试验组因心衰再入院18例，占比为32.7%，少于对照组13.3%，两组比较有显著差异(P > 0.05)。表明达格列净可以降低老年人因心衰再入院的风险(见表1)。
3.5. 两组患者不良反应发生率比较
治疗组泌尿系统感染6例，不良反应发生率为10.9% (6/55)；对照组泌尿系统感染1例，不良反应发生率为2.0% (1/50)，两组比较有显著差异(P > 0.05) (见表1)。
4. 讨论
近年来，我国2型糖尿病及心力衰竭患病率呈持续上升趋势，严重威胁患者的身心健康。相关研究表明，2型糖尿病患者心血管事件发生率可增加2~4倍 [9] 。因此寻求有效合适的降糖药物也是一直以来临床研究的重点。达格列净作为一种新型降糖药物，不仅具有良好的降糖效果，还具有减轻体重、降压、改善心脏功能，逆转心室重、保护肾脏功能、减少尿蛋白等多重作用，有助于2型糖尿病患者的综合管理调控。
本研究结果显示，试验组及对照组治疗3月及6月后的TC、TG、HDL-C、LDL-C及尿酸均较治疗前有所改善，治疗组改善优于对照组(P < 0.05)，且治疗6月的改善优于治疗3月后的。认为对于老年人来讲达格列净可以以ID那个程度上改善血脂及尿酸代谢水平，且随时间的延长效果更佳。已有研究表明达格列净可以轻微减低糖尿病患者的血脂 [10] 、尿酸 [11] ，这种现象可能因为达格列净参与了脂肪的代谢过程，即达格列净通过促进生成脂肪的脂联素介导抑制了SGLT2功能，但本药对于体内脂肪因子的关联性与影响因素尚未明确，有待进一步验证 [12] 。而且相关研究证实，血脂异常或可加重糖代谢紊乱，增加血液粘稠度与细胞聚集性，进而形成微血栓，甚至会发生血管病变 [13] ，而老年人是心血管系统疾病的高发人群，因此达格列净的降脂作用同样有利于老年2型糖尿病患者的综合管理；有研究认为，机体长时间在高血糖与高血脂的干扰下会损伤胰岛β细胞的功能，致使常规降糖药物无法发挥出理想的功效，所以临床应尽早调节老年患者的血糖与血脂水平。
不良反应方面，治疗组泌尿系统感染率明显高于安慰剂组，说明达格列净对于老年人来讲有导致泌尿系统感染的高风险，而且老年人是泌尿系统感染的高危因素，因此，在应用达格列净时，应密切关注患者泌尿系统感染的情况。
综上所述，达格列净能够显著改善老年人血脂及尿酸代谢水平，有利于减少患者老年热心血管事件，改善老年人心血管终点，具有重要的临床应用价值。但达格列净会增加泌尿系统感染的风险，应嘱老年患者注意泌尿道的卫生状况。
NOTES
*通讯作者Email: Caocaixiaqd@163.com