摘要: 目的：比较经会阴认知融合靶向穿刺(COG-TB)与软件融合靶向穿刺(FUS-TB)对初次活检阴性且前列腺特异性抗原持续升高患者的应用价值。方法：回顾性收集2020年1月至2022年6月期间于青岛大学附属烟台毓璜顶医院行经会阴靶向穿刺的179例患者的临床资料。患者均为二次穿刺，初次活检穿刺阴性，术后复查两次前列腺特异性抗原均 ≥ 4 ng/ml，患者均行多参数磁共振(mpMRI)检查，前列腺影像报告和数据系统2.0版(PI-RADS v2.0)评分 ≥ 3分。按照患者所选取的靶向穿刺方法分为认知融合靶向穿刺组(COG-TB)及软件融合靶向穿刺组(FUS-TB)，两组患者行靶向穿刺后均行常规系统性穿刺活检(TRUS-SB)，比较两组检出前列腺癌的阳性率。结果：COG-TB组纳入113例患者，FUS-TB组纳入66例患者。两组患者的年龄(68.46 ± 8.98岁和67.23 ± 6.97岁)、PSA [9.15 (6.33, 12.62)和9.37 (6.41, 13.98) ng/ml]、前列腺体积[40.55 (26.64, 52.41) ml和41.94 (29.03, 50.62) ml]、PSAD [0.24 (0.16, 0.35) ng/ml2和0.22 (0.16, 0.36) ng/ml2]的差异均无统计学意义(P > 0.05)。COG-TB组和FUS-TB组的前列腺癌检出率为72.57%和77.27%，P = 0.80，有临床意义前列腺癌检出率为62.83%和65.15%，P = 0.71。对于行前列腺根治性切除术(RP)的患者，以根治标本作为金标准，COG-TB组有13例(16.88%)患者术后Gleason评分升级，FUS-TB组有5例(10.64%)，差异无统计学意义(P = 0.78)。结论：对于前列腺初次穿刺活检阴性且PSA持续升高的患者，COG-TB及FUS-TB在PCa、csPCa的检出率及RP术后病理升级率方面差异均无统计学意义。mpMRI引导下的靶向穿刺是临床有效的检查手段。
Abstract:
Objective: To compare the application value of transperineal cognitive fusion targeted biopsy (COG-TB) and software fusion targeted biopsy (FUS-TB) in patients with negative initial biopsy and persistent elevated prostate specific antigen. Methods: Clinical data of 179 patients who underwent targeted perineal biopsy in Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University from Jan-uary 2020 to June 2022 were retrospectively collected. All patients underwent secondary puncture, and the initial biopsy puncture was negative. Prostate specific antigen was ≥ 4 ng/ml in two post-operative reexaminations. All patients underwent multi-parameter magnetic resonance imaging (mpMRI) examination, and prostate imaging Report and Data System 2.0 (PI-RADS v2.0) score ≥ 3 points. According to the targeted puncture methods selected by the patients, they were divided into cognitive fusion targeted puncture group (COG-TB) and software fusion targeted puncture group (FUS-TB). Patients in both groups underwent conventional systematic puncture biopsy (TRUS-SB) after targeted puncture, and the positive rates of prostate cancer detected in the two groups were compared. Results: 113 patients were included in the COG-TB group and 66 in the FUS-TB group. Age (68.46 ± 8.98 years and 67.23 ± 6.97 years), PSA (9.15 (6.33, 12.62) and 9.37 (6.41, 13.98) ng/ml), and prostate volume (40.55 (26.64, 52.41) ml) in both groups and 41.94 (29.03, 50.62) ml], PSAD [0.24 (0.16, 0.35) ng/ml2 and 0.22 (0.16, 0.36) ng/ml2] were not statistically significant (P > 0.05). The detection rates of prostate cancer in the COG-TB and FUS-TB groups were 72.57% and 77.27%, P = 0.80, and the detection rates of clinically significant prostate cancer were 62.83% and 65.15%, P = 0.71. For the patients undergoing radical prostatectomy (RP), with radical prostatec-tomy specimens as the gold standard, 13 patients (16.88%) in the COG-TB group had improved Gleason scores, while 5 patients (10.64%) in the FUS-TB group had no statistically significant dif-ference (P = 0.78). Conclusion: For patients with negative initial prostatic biopsy and continuous PSA elevation, there was no statistical significance in the detection rate of PCa and csPCa and the rate of postoperative pathological upgrading of RP. Targeted puncture guided by mpMRI is an effec-tive means of clinical examination.
1. 引言
前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是目前全球男性发病率第二的恶性肿瘤，也是第五大恶性肿瘤死亡原因 [1] 。血清前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen, PSA)是前列腺早期诊断、预后监测的生物标志物，当发现PSA升高时，指南推荐对于前列腺体积约为30 cm3的患者，需接受不少于8针的系统穿刺活检，对于体积更大的前列腺，标准系统12针经直肠超声前列腺活检(TRUS-SB)是诊断前列腺癌的主要方法 [2] 。然而TRUS检出率低，仅约25%~55%，且大大增加了感染风险 [3] 。若首次TRUS-SB结果阴性，重复系统穿刺不能有效提高检出率。对于这类可疑PCa的患者，应行前列腺MRI检查 [4] [5] ，当影像学结果提示可疑病灶时，医师可采取认知融合靶向穿刺(COG-TB)或软件融合靶向穿刺(FUS-TB)方式进行靶向活检。本研究回顾性分析179例初次活检阴性且怀疑前列腺患者的临床资料，其中113例行COG-TB，66例行FUS-TB，比较两组PCa、有临床意义前列腺癌(csPCa)的检出率及前列腺根治性切除术(Radical prostatectomy, RP)后病理升级率，初步评估两种靶向穿刺方式对于二次穿刺患者的临床价值。
2. 资料与方法
2.1. 临床资料
回顾性收集2020年1月至2022年6月期间于青岛大学附属烟台毓璜顶医院发现前列腺初次穿刺活检阴性且PSA持续升高的患者。本研究经医院伦理委员会批准，纳入患者均签署了知情同意书。179例患者在前列腺活检前都进行了多参数磁共振(mpMRI)检查。其中113例患者进行了认知融合靶向穿刺+系统性穿刺(COG-TB)，66例患者进行了软件融合靶向穿刺 + 系统性穿刺(FUS-TB)。COG-TB组与FUS-TB组年龄、PSA、PV、PSAD等比较，差异均无统计学意义，见表1。
Table 1. Comparison of clinical features between COG-TB group and FUS-TB group
表1. COG-TB组和FUS-TB组患者临床特征比较
注：COG-TB：认知融合靶向活检；FUS-TB：软件融合靶向活检；PSA：前列腺特异性抗原；PV：前列腺体积；PSAD：前列腺特异性抗原密度。
2.2. 纳入及排除标准
纳入标准：① 年龄为18~80岁；② 既往行超声引导下经会阴前列腺穿刺，病理结果阴性；③ 术后连续两次复查血清PSA ≥ 4.0 ng/ml；④ mpMRI提示前列腺至少有一个可疑病灶，即PI-RADS评分 ≥ 3分。
排除标准：① 初次活检确诊PCa；② 局部有外伤史不能行靶向穿刺；③ 已确诊尿路感染或有靶向穿刺禁忌证；④ 穿刺活检未按研究方案进行；⑤ 直肠指检有明显包膜外侵犯。
2.3. 多参数磁共振成像
mpMRI检查均采用3.0T磁共振进行，图像判读基于前列腺成像报告和数据系统(PI-RADS)第二版标准，序列包括T2加权(T2 weighted, T2W)成像、弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)和动态对比增强成像(dynamic contrast enhanced, DCE)。为减轻主观偏差的影响，所有mpMRI图像经一名经验丰富的放射科医生分析后，由另一名放射科主任医师审核。使用包含标记图像的书面记录报告多参数MRI结果，可疑区域为PI-RADS ≥ 3分。
2.4. 靶向穿刺程序
COG-TB组：运用MRI对病灶进行定位，逐层绘制前列腺轴位及病变位置示意图，将TRUS图像与MRI图像进行对比，采用BK公司经直肠双平面超声探头，在mpMRI提示的每个病灶行经会阴靶向穿刺活检。FUS-TB组：将mpMRI图像导入BK公司影像融合软件，由软件自动绘制前列腺形态和病灶位置并与TRUS图像配准，在BK影像融合系统的引导下，以BK公司经直肠双平面探头对每个病灶行经会阴靶向穿刺活检。两组均在靶向穿刺活检后，再行TRUS-SB。
2.5. 病理学家检查
所有穿刺活检的标本由一名经验丰富的病理科医师进行诊断，并由另一名病理学主任医师审核，所有标本的穿刺方式均对病理科医师单盲。CsPCa定义为Gleason评分 ≥ 3 + 4分。
2.6. 数据收集及统计学方法
记录每例患者的基本信息及靶向活检的病理结果，对结果进行两组组间靶向穿刺的分析。对于接受手术治疗的前列腺癌患者，记录其术后病理Gleason评分。主要终点为两种穿刺技术检出PCa的检出率，次要结局为csPCa检出率。所有分析均采用SPSS进行。符合正态分布的计量资料采用
描述，不符合正态分布的计量资料采用M (25%, 75%)描述。计数资料采用c2检验进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
COG-TB组患者行mpMRI与初次活检之间的间隔为9个月，FUS-TB组为8个月。COG-TB组共检出82例(72.57%) PCa患者，FUS-TB组共检出51例(77.27%) PCa患者，两组在PCa检出率的差异无统计学意义(P = 0.80)，两组对于csPCa检出率的差异(62.83% vs 65.15%)差异也无统计学意义(P = 0.71)。COG-TB组的113例患者中有77例行RP，FUS-TB组的66例患者中有47例行RP。RP术后Gleason评分较活检Gleason评分的升级率，两组差异无统计学意义[16.88% (13/77)与10.64% (5/77)，P = 0.78]。两组PCa、csPCa检出率及Gleason评分一致率分析数据见表2。
Table 2. PCa, csPCa detection rate and Gleason score consistency rate in COG-TB and FUS-TB groups
表2. COG-TB组和FUS-TB组PCa、csPCa检出率及Gleason评分一致率分析
注：COG-TB：认知融合靶向活检；FUS-TB：软件融合靶向活检；PCa：前列腺癌；csPCa：有临床意义前列腺癌；RP：前列腺根治性切除术。
4. 讨论
前列腺穿刺活检是诊断PCa的金标准，TRUS引导下的前列腺系统穿刺活检对病灶的敏感性及特异性低，因此假阴性率较高，极易造成漏诊，对患者产生不良后果 [6] 。对于既往活检阴性且PSA持续升高的患者，单独重复12针系统穿刺对PCa检出率提升有限。因此增加前列腺癌的检出率，减少穿刺次数对于前列腺重复穿刺患者至关重要 [7] 。MpMRI是提高前列腺癌病灶检出率的重要影像学检查手段，其可明显减少活检次数，减轻患者疼痛感 [8] [9] 。目前COG-TB与FUS-TB是MRI-TRUS融合靶向活检的两种常用方式，然而二者各有优缺点，对于需二次穿刺的患者选择何种方式更优尚无定论。
临床医师对患者行COG-TB前阅读mpMRI图像，主观上将病灶位置、大小与TRUS融合，然后进行活检。多项研究表明，COG-TB能提高csPCa的检出率，减少低风险前列腺癌的活检次数 [10] [11] 。COG-TB因其易于执行，患者支出费用少，且设备要求低，因此临床上应用较多。相较于系统穿刺，COG-TB已被证明能大幅度改善PCa和csPCa的诊断率，然而主观偏向性限制了该靶向活检技术的广泛推广，不同临床医师对可疑病灶的主观判断将直接改变穿刺阳性率 [12] 。FUS-TB是术中通过融合软件将MRI图像与TRUS图像进行配准、融合并锁定，这对检出小直径病灶更有优势，且不要求操作者熟悉mpMRI各项序列 [13] [14] 。由于患者体位变动会降低图像融合的效率，因此FUS-TB推荐全麻或腰麻，这会增加患者的麻醉风险和穿刺成本，且FUS-TB对设备要求高，因此不适合基层医疗机构开展 [15] 。
Puech等对68名患者比较了COG-TB与FUS-TB的检出率，差异无统计学意义 [16] 。Wysock等人对125名患者进行了COG-TB和FUS-TB检查，发现两者对PCa检出率为26.7%和32.0% (P = 0.14)，对csPCa的检出率为15.1%和20.3% (P = 0.05) [14] 。Kaufmann等人在156名男性的非随机队列中比较了COG-TB、MRI-TB和FUS-TB之间的PCA的检测率，发现MRI-TB和FUS-TB在检出PCa方面明显优于COG-TB (COG-TB组29.0%，MRI-TB组51.1%，FUS-TB组52.4%，P = 0.04) [17] 。Yamada等将298例患者分为COG-TB组和FUS-TB组，发现二组的PCa检出率(COG-TB组79.6%，FUS-TB组84.8%，P = 0.516)和CsPCa检出率(COG-TB组72.5%，FUS-TB组75.7%，P = 0.498)差异均无统计学意义 [18] 。承逸飞等人发现在157例疑似前列腺癌患者中，COG-TB与FUS-TB对于PCa (COG-TB组76.1%，FUS-TB组68.9%，P = 0.32)及csPCa (COG-TB组58.2%，FUS-TB组50.0%，P = 0.31)的检出率差异无统计学意义 [19] 。与既往研究不同，本研究重点探讨了两种技术对前列腺穿刺活检首次阴性且PSA持续升高患者的有效性。MpMRI引导下的靶向活检有很大的潜力提高临床意义的前列腺癌的诊断准确性，我们预期经会阴FUS-TB对PCa检出率有优势，但在分析中未能证明这种猜测，两种方法对于PCa和csPCa检出率比较，差异均无统计学意义。
基于Gleason评分的病理分级在前列腺癌的临床治疗决策中起重要作用，但部分前列腺癌患者行RP后面临Gleason评分升级的可能，这对部分患者的治疗方案和预后评估起着负面作用。本研究中，COG-TB组有13例(16.88%)患者行RP后Gleason评分升级，FUS-TB组有5例(10.64%)患者行RP后Gleason评分升级，差异分析无统计学意义(P = 0.78)，这提示我们仍有部分患者在靶向穿刺中Gleason评分被低估。在本研究中，8例仅通过系统穿刺诊断为Pca的患者证实了保留系统穿刺活检的意义，和以往研究结论一致，这说明mpMRI在活检时排除前列腺癌的准确性不足以完全取代传统的系统活检 [7] 。
这项研究有几个局限性。第一，为回顾性研究，纳入患者数量较少，且大部分患者的病灶长径 > 1 cm，这可能低估了FUS-TB的效能；其次，部分活检结果阴性的患者很少动态监测PSA，因此仍有部分PCa和csCPa患者漏诊；第三，本研究仅有两名医师参与了穿刺操作，技术及经验差异可能对穿刺阳性率造成影响。
5. 结论
综上所述，对于初次活检阴性且PSA持续升高临床可疑PCa的患者，应考虑行COG-TB或FUS-TB，然而两者对于PCa的总体检出率、csPCa的检出率均无显著差异。对于RP标本，COG-TB与FUS-TB未低估Gleason评分。临床医师可根据患者情况和设备条件选择合适的靶向穿刺方式。
NOTES
*通讯作者。