摘要: 目的：分析慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者与正常人群外周血复合炎症指标的差异，评估其对慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者预诊断价值，及其与鼻内镜、鼻窦CT评分的相关性，寻找一种方便、可行的慢性鼻窦炎伴鼻息肉预诊断及病情评估方法。方法：根据是否患有鼻息肉进行分组，收集两组血常规等临床资料，并计算NLR、ELR、ENR等复合炎症指标，运用Mann-Whitney U检验、Student’s t检验和Pearson相关性分析等统计学方法，分析比较两组别间的差异及鼻息肉患者相关生物指标间的相关性，并使用ROC曲线评估各指标对鼻息肉患者的预诊断价值。结果：鼻息肉患者复合炎症指标EOS%、NLR、ELR、PLR、ENR、SII、SIRI高于正常人群，LMR低于正常人群，差异均存在统计学意义(P < 0.05)，其中NLR (AUC = 0.717)、SII (AUC = 0.758)和SIRI (AUC = 0.730)的预诊断效果较好；EOS%、ELR、ENR与鼻息肉患者CT评分、主观症状评分呈正相关。结论：慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者外周血EOS%、NLR、ELR等复合炎症指标与正常人群存在显著差异；NLR、SII和SIRI预诊断效果好，可为慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的门诊筛查提供参考；EOS%、ELR、ENR可以初步判断患者的鼻息肉严重程度，为患者用药提供参考，减少抗生素及激素的滥用。
Abstract:
Objective: To analyze the difference of peripheral blood complex inflammation index between pa-tients with chronic sinusitis and nasal polyps and normal people, evaluate its diagnostic value for patients with chronic sinusitis and nasal polyps, and its correlation with nasal endoscopy and sinus CT score, and find a convenient and feasible method for the diagnosis and evaluation of chronic si-nusitis and nasal polyps. Methods: The patients were divided into groups according to whether they had nasal polyps, collected clinical data such as blood routine test, and calculated NLR, ELR, ENR and other composite inflammatory indicators. The differences between the two groups and the cor-relation between biological indicators related to nasal polyps were analyzed and compared using statistical methods such as Mann-Whitney U test, Student’s t test, Pearson correlation analysis, and the ROC curve was used to evaluate the predictive value of each indicator for patients with nasal polyps. Results: EOS%, NLR, ELR, PLR, ENR, SII, SIRI of nasal polyp patients were higher than those of the normal population, and LMR was lower than those of the normal population. The difference was statistically significant (P < 0.05); Among these metrics, NLR (AUC = 0.717), SII (AUC = 0.758) and SIRI (AUC = 0.730) have good predictive efficacy. EOS%, ELR and ENR were positively correlat-ed with CT score and subjective symptom score of patients with nasal polyps. Conclusion: The EOS%, NLR, ELR and other complex inflammatory indexes in the peripheral blood of patients with chronic sinusitis and nasal polyps are significantly different from those of normal people; NLR, SII and SIRI have good pre-diagnosis effect, which can provide reference for outpatient screening of patients with chronic sinusitis and nasal polyps; EOS%, ELR and ENR can preliminarily determine the sever-ity of nasal polyps in patients, provide reference for patients in medication, and reduce the abuse of antibiotics and hormones.
1. 引言
慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)是临床常见的上呼吸道慢性炎症性疾病，以鼻腔鼻窦黏膜的局部炎症、水肿为主要特征。CRS根据是否存在鼻息肉分为不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps, CRSsNP)和伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)两类。CRSwNP的主要临床症状是鼻塞、嗅觉减退、脓涕及头痛。药物和鼻内镜手术是其主要治疗方式，但治疗效果不佳，术后复发率高，因此CRSwNP一直是鼻科学领域的重点研究目标 [1] 。现有临床诊断CRSwNP的主要依据为患者的症状体征、鼻内镜及鼻窦CT检查结果，但患者症状尚不明显时上述检查明显增加患者经济负担，患者依从性较差，导致早期病变难以发现。
CRSwNP发病机制尚不明确，在病理生理上，CRSwNP主要表现为2型炎症特征，鼻息肉中的2型炎症环境可能不仅有助于鼻腔–鼻窦黏膜的慢性炎症状态还有助于组织重塑和鼻息肉的生长 [2] 。鼻息肉的发展涉及先天免疫和适应性免疫因子的相互作用以及上皮细胞改变、上皮间质的转变、杯状细胞增生、细胞外基质降解、纤维蛋白沉积和组织水肿为特征的鼻黏膜重塑 [3] 。现有研究认为鼻息肉患者的鼻腔–鼻窦黏膜因上皮屏障功能障碍、微生物群失衡、粘液纤毛功能异常等可导致免疫功能失衡和持续性炎症。同时上皮屏障功能障碍还可促进病原体的定植，从而激活先天和适应性免疫反应，并进一步加剧炎症 [4] 。
炎症反应作为机体的防御性反应，不需要特定器官及组织的参与，在鼻息肉的形成过程中起到重要作用。外周血中的各类炎症指标是廉价且较易获取，持续全身炎症反应的潜在标志物包括外周血嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比值(ELR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、嗜酸性粒细胞/中性粒细胞比值(ENR)、淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、系统免疫炎症指数(systemic immune inflammation index, SII)和系统炎症反应指数(system inflammation response index, SIRI)等。已有研究表明复发的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者外周血NLR、ELR明显升高 [5] [6] ；同时有相关研究指出ELR、NLR、PLR在鼻息肉患者中高表达，可作为鼻息肉的一种新型低成本标记物 [7] 。上述指标均可通过血常规中的细胞计数获取，且稳定性高，可作为反应炎症状态的可靠指标。因此本实验通过探寻外周血中的各项复合炎症指标与鼻息肉患者症状轻重、CT影像学评分之间的相关性，寻找一种方便有效易于推广的普筛诊断方法。
2. 资料与方法
1) 实验组：选取2019年1月至2021年12月就诊于青岛大学附属医院耳鼻咽喉科并行功能性鼻内镜手术治疗的CRSwNP患者100例，其中男性79例，女性21例，年龄范围为18~72岁，平均年龄43 (42.9 ± 13.1)岁，病程(3~420)月，平均(50 ± 81.4)月。
纳入标准：① 符合EPOS2020中CRSwNP的诊断标准，保守治疗3月无效；② 所有入组患者术前完善鼻窦CT、血常规检查，排除手术禁忌后均行鼻内窥镜手术，术中取息肉组织送组织病理学检查；③ 所有患者术后随访1年以上；
排除标准：① 年龄<18岁或>75岁；② 合并有高血压、糖尿病等全身性疾病；③ 合并寄生虫感染、免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、血液系统疾病、精神疾病等；④ 有鼻腔鼻窦手术史；⑤ 术前1月内口服糖皮质激素类药物或术前2周接受单克隆抗体治疗。
对照组：选取同期于我院行健康检查并排除全身性疾病、鼻腔鼻窦疾病的正常体检者58例，其中男性34例，女性24例，年龄范围为20~72岁，平均年龄36 (35.6 ± 11.5)岁。
2) ① SNOT22症状评分量表：该表作为鼻窦炎的特异性量表，内列生理问题、情感结果、功能限制等22个症状条目，每个条目分值为0~5分，0分：无任何困扰、1分：很轻度的困扰、2分：轻度的困扰、3分：中度的困扰、4分：重度的困扰、5分：极重度的困扰。由3位耳鼻喉科医生向患者解释如何将各症状量化为0~5分，患者根据自身感受在0~5分选出与症状程度相匹配的分值，最后由医师计算总分值(0~110分)。
② Lund-Mackay影像学评分：患者术前均行鼻窦CT轴位、冠位平扫，依次对鼻道窦口复合体、额窦、上颌窦、前组筛窦、后组筛窦、蝶窦进行评分。评分标准为：a) 鼻窦：0分：无异常，1分：部分浑浊，2分：全部浑浊；b) 鼻道窦口复合体：0分：无阻塞，2分：阻塞；c) 每侧0~12分，总分0~24分。
3) 本研究使用SPSS22.0版(Chicago, USA)进行统计学分析，采用GraphPad Prism 9版(California, USA)进行统计学绘图。本研究通过Mann-Whitney U或Student’s t检验分析两连续变量的差异性；使用Pearson相关系数评估CRSwNP相关生物指标之间的关联；本研究采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲线评价这些生物指标对CRSwNP的预诊断能力，并应用约登指数(Youden index)来确定最佳截断值。当P < 0.05时，认定为差异存在统计学意义。
本研究所有人群签署知情同意书，并通过医院医学伦理委员会批准。
3. 结果
1) 评估外周血中各类炎症指标在正常人群与CRSwNP患者中的差异。
本研究共纳入了100名CRSwNP患者和58名对照组患者。CRSwNP患者的外周血EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、SII、SIRI均明显高于对照组(P < 0.05)；外周血中的LMR明显低于对照组(P < 0.01)；见表1。
Table 1. Comparison of serum peripheral blood inflammation indexes between the two groups
表1. 两组人群血清外周血炎症指标比较
注：Control组和CRSwNP组使用进行Mann-Whitney U检验统计学分析得到P值；EOS：嗜酸性粒细胞；Mean ± SD：平均数 ± 标准差；*表示P < 0.05，**表示P < 0.01，具有统计学意义。
2) 比较外周血EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、LMR、SII、SIRI水平在CRSwNP疾病诊断中的价值
比较并绘制外周血中EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、SII、SIR水平的ROC曲线(图1)。结果提示：上述外周血复合炎症指标均有预测意义，其中SII (0.758)的预测效果最佳，PLR (0.595)、ENR (0.595)的预测效果最差，见表2。
Figure 1. ROC curve of CRSwNP pre-diagnostic index. The ROC curve of EOS%, ELR, NLR, PLR, ENR, SII and SIR levels in peripheral blood was drawn by using the statistical method of ROC (receiver operating characteristic) curve with X-axis as 1-specificity and Y-axis as sensitivity
图1. CRSwNP预诊断指标的ROC曲线。运用ROC (receiver operating characteristic)曲线的统计学方法，以X轴为1-特异度，Y轴为灵敏度绘制外周血EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、SII、SIR水平的ROC曲线
Table 2. Pre-diagnosis index analysis of CRSwNP
表2. CRSwNP预诊断指标分析
注：AUC：ROC曲线下面积；95%CI：95%置信区间；*表示P < 0.05，**表示P < 0.01，具有统计学意义。
3) CRSwNP患者外周血EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、SII、SIRI水平与Lund-Mackay评分之间的关联
在CRSwNP患者中，Lund-Mackay评分为(1~24)，平均为(12.32 ± 5.69)；外周血嗜酸性粒细胞比例(EOS%)、嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比值(ELR)、嗜酸性粒细胞/中性粒细胞比值(ENR)、系统免疫炎症指数(SII)与CT影像学检查Lund-Mackay评分显著正相关(r > 0, P < 0.05)，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与Lund-Mackay评分呈负相关(r < 0, P < 0.05)。淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、血小板/中性粒细胞比值(PLR)、和系统炎症反应指数(SIRI)与Lund-Mackay评分无线性相关，无统计学意义(P ≥ 0.05)，如图2所示。
4) 外周血EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、LMR、SII、SIRI水平、Lund-Mackay评分与CRSwNP患者SNOT22主观评分之间的关联。
在CRSwNP患者中，SNOT22主观评分为(3~32)，平均为(16.64 ± 6.54)；外周血嗜酸性粒细胞比例(EOS%)、嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比值(ELR)、嗜酸性粒细胞/中性粒细胞比值(ENR)、CT影像学检查Lund-Mackay评分与主观评分量表SNOT22得分呈显著正相关(r > 0, P < 0.05)。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、系统免疫炎症指数(SII)与SNOT22评分呈负相关(r < 0, P < 0.05)。淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、血小板/中性粒细胞比值(PLR)和系统炎症反应指数(SIRI)与SNOT22评分不存在线性相关(P ≥ 0.05)如图3所示。
4. 讨论
慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)，是指鼻和鼻窦黏膜炎症至少持续12周的慢性疾病，在欧洲和美国的发生率约为百分之十，给个人和社会造成了重大负担。根据有无伴息肉组织分为CRSwNP和CRSsNP两种类型，这两种表型都以胶原蛋白、纤维蛋白沉积的结构重塑和炎症为特征，但其临床症状和免疫途径均有较大差别 [8] 。与CRSsNP相比CRSwNP的发病率更高，临床症状更明显，治疗效果更差、复发风险更高。CRSwNP的主要诊断方法为鼻内镜或鼻窦CT，但疾病早期症状轻微时患者接受程度差，很难应用于大规模人群的筛查，导致早期病变难以发现；而单纯依据临床症状进行诊断的可靠性较差，易造成激素及抗生素的滥用 [9] 。本研究探寻CRSwNP患者的临床特征，寻求对CRSwNP患者有预诊断价值的外周血指标，提高门诊对早期CRSwNP患者的诊断能力，寻找一种方便有效易于推广的普筛诊断方法。
4.1. CRSwNP患者与正常人群外周血炎症指标的比较及预测价值
EOS是白细胞的重要组成部分，具有杀伤寄生虫和细菌的作用，同时可通过释放组胺酶抑制过敏反应，是参与免疫和过敏反应的重要细胞；在鼻息肉患者中，嗜酸性粒细胞可因局部炎症反应而大量释放，EOS百分比增加，其可释放细胞因子诱导鼻腔–鼻窦黏膜上皮的增生，促进息肉组织形成。NLR是反应机体炎症及免疫水平的常用指标，NLR水平升高表明机体处于炎症状态，中性粒细胞水平升高，并释放大量细胞因子，聚集于感染部位，对局部上皮造成破坏，促进息肉组织形成 [10] 。ELR是最近提出的持续性全身反应和炎症的潜在标志物，已有相关研究表明ELR与鼻息肉严重程度和复发情况相关 [11] [12] ，这为本研究提供了思路和依据。LMR为炎症相关标志物。研究发现LMR在细菌感染、肿瘤、糖尿病等多种疾病中表现异常 [13] [14] 。CRSwNP患者LMR水平较低，表明单核细胞相对增高，伴随IL-6、IL-8、IL-18等炎性因子升高，可与肿瘤坏死因子-α之间形成炎症介质网络 [15] ，进而加剧组织损伤，促进息肉组织形成。血小板具有白细胞型抗微生物和趋化作用，因此慢性炎症时血小板增多 [16] ，进而PLR增高。本研究中发现，CRSwNP患者的PLR高于对照组，可能由患者的促炎细胞活素上升，巨核细胞增值，引起血小板计数增多所致 [17] 。ENR是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的比值，作为一种新型复合炎症标记物，其在CRSwNP患者中明显升高，并有研究表明其对CRSwNP的诊断和预后有一定价值 [18] 。2014年，SII的概念首次提出 [19] ，以SII = 外周血小板计数 × 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数为计算方法，综合反映全身炎症状态，用以预测CRSwNP时AUC (0.758)具有一般效果，可用于辅助诊断。SIRI作为一种新型系统炎症指标 [20] ，综合考虑了外周血中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的绝对值，计算方法为SIRI = 外周中性粒细胞计数 × 单核细胞计数/淋巴细胞计数，可更为全面的反映机体全身免疫炎症状态，本研究发现其对CRSwNP存在预测价值(AUC = 0.730)。
近年来，外周血炎症细胞在辅助诊断CRSwNP、预测CRSwNP分型及复发等方面的价值越来越受到关注 [5] [21] [22] 。本研究发现，CRSwNP患者外周血中的复合炎症指标EOS%、NLR、ELR、PLR、ENR、SII、SIRI高于对正常体检人群，LMR低于正常体检人群，差异均存在统计学意义(P < 0.05)。ROC曲线提示，上述各指标AUC均>0.5，具有预测意义。预测效果较好的为NLR (AUC = 0.717)、SII (AUC = 0.758)和SIRI (AUC = 0.730)，可为CRSwNP患者的普筛筛查提供参考，指导早期患者的预诊断及用药，减少抗生素及激素的滥用。
4.2. CRSwNP患者外周血各项复合炎症指标与Lund-Mackay评分、SNOT22评分之间的相互关联性
CT是鼻腔–鼻窦黏膜病变最常用的影像学评价手段 [23] ，Lund-Mackay评分可客观的对鼻腔鼻窦病变进行量化评估，提示患者鼻腔鼻窦炎症进展及阻塞程度 [24] 。在CRSwNP患者中，外周血嗜酸性粒细胞比例(EOS%)、嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比值(ELR)、嗜酸性粒细胞/中性粒细胞比值(ENR)、系统免疫炎症指数(SII)与CT影像学检查Lund-Mackay评分呈正相关(r > 0, P < 0.05)，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与Lund-Mackay评分呈负相关(r < 0, P < 0.05)；EOS%、ELR、ENR、Lund-Mackay评分与主观评分量表SNOT22得分呈正相关(r > 0, P < 0.05)。NLR、SII与SNOT22评分呈负相关(r < 0, P < 0.05)。综上分析，通过患者的外周血的复合炎症指标EOS%、ELR、ENR可以初步判断患者的CRSwNP的严重程度，结合患者症状可对进一步诊治提供参考和依据。
综上所述，慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者与正常人群相比外周血复合炎症指标EOS%、ELR、NLR、PLR、ENR、LMR、SII、SIRI均存在显著差异；NLR、SII和SIRI预诊断效果好，可为鼻息肉患者的门诊筛查提供参考，为人群中的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的早期普筛提供了一种价格低廉又简便易行的预诊断方法，指导鼻息肉患者进行早期干预；EOS%、ELR、ENR可以初步判断患者的鼻息肉的严重程度，为患者用药提供参考，减少抗生素及激素的滥用。本研究的局限性在于纳入人群样本较少，地区分布集中，存在误差；需进一步完善大样本、多中心的相关研究，来完成标准的制定。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者Email: jb640124@hotmail.com