1. 引言
干眼(dry eye disease, DED)是一种以持续性泪膜不稳定和(或)缺乏泪膜为特征的疾病。如果不加以干预，常会导致眼部不适、眼表病变、神经感觉异常甚至视力障碍 [1] [2] 。睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction, MGD)是导致干眼的主要原因之一，常会因为睑板腺阻塞或睑板腺分泌睑脂的质量和数量发生变化，从而引起泪膜改变，引发眼部炎症并导致干眼，严重影响了患者的生活质量 [3] [4] 。传统的MGD治疗方法主要包括：局部应用抗生素滴眼液和人工泪液，睑板腺按摩、熏蒸等，但长期治疗效果欠佳 [5] 。近年来，强脉冲激光(intense pulsed light, IPL)用于治疗MGD相关干眼逐渐受到眼科临床医师的广泛关注，多项研究结果均报道了IPL用于治疗MGD相关干眼的安全性及有效性，且只要采取适当的眼部保护措施就不会产生不良反应 [6] [7] [8] [9] 。糖尿病是一种全身代谢紊乱疾病，也被认为是MGD的高发危险因素，多项研究表明MGD的发生与高血糖有关 [10] 。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易发生眼表微环境的改变、睑板腺功能及泪膜异常，更容易引起MGD [10] [11] 。
目前关于IPL联合睑板腺按摩用于治疗2型糖尿病合并MGD患者的效果鲜有报导。本研究通过观察IPL联合睑板腺按摩治疗2型糖尿病合并MGD患者的干眼指标，评价IPL治疗2型糖尿病合并MGD相关干眼的临床疗效。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
纳入2022.01~2022.10于我院眼科就诊的2型糖尿病合并MGD相关干眼患者，根据随机数字表法分为两组。试验组接受IPL联合睑板腺按摩治疗，对照组仅接受睑板腺按摩治疗。
纳入标准：经内分泌科确诊的2型糖尿病患者，MGD诊断标准参照《我国睑板腺功能障碍诊断与治疗专家共识(2017)》 [5] ：睑缘及睑板腺开口异常且睑酯分泌异常。干眼诊断标准参照《中国干眼专家共识：检查和诊断(2020年)》 [12] ：1) 有干涩感、烧灼感、疲劳感、不适感、眼红、视力波动等主观症状之一，中国干眼问卷量表 ≥ 7分或眼表疾病指数(ocular surface disease index, OSDI) ≥ 13分，同时荧光素染色破裂时间(fluorescein breakup time, FBUT) ≤ 5 s或非接触式泪膜破裂时间(noninvasive breakup time, NIBUT) ≤ 10 s或Schirmer I试验(无麻醉) ≤ 5 mm/5min；2) 有干眼相关症状，中国干眼问卷量表 ≥ 7分或OSDI ≥ 13分；同时5 s < FBUT ≤ 10 s或NIBUT为10~12 s，同时5 mm/5min < Schirmer I试验(无麻醉) ≤ 10 mm/5min，角膜荧光素染色结果阳性。排除标准：1) 1周内眼局部用药史或佩戴角膜接触镜史患者；2) 合并眼部其他器质性疾病或其他全身自身免疫性疾病患者；3) 已接受其他方案治疗的患者。4) 眼部手术史患者。
本研究通过青岛大学附属烟台毓璜顶医院伦理委员会审批(批文号：No. 2022-407)，所有患者签署知情同意书。
2.2. 治疗方法
IPL治疗：试验组患者共进行4次IPL治疗，每次治疗间隔2周。患者仰卧位，清洁双眼睑及颜面部皮肤，嘱患者全程闭眼，遮光眼贴遮盖眼部。将光子治疗用凝胶涂于患者面部(下眼睑下方面部及鼻部区域)，由同一位经验丰富的医师使用同一台强脉冲激光系统M22机器(科医人公司，以色列)进行治疗，脉冲波长设置为560 nm，能量为9.8~13.0 J·cm−2。治疗位点范围：从一侧耳际开始，沿着下睑近睑缘处，向鼻侧移动。光斑位置重叠小于10%，每眼共5个位置。医师治疗过程中佩戴护目镜，将治疗头在治疗位点发射脉冲光，治疗完成后擦掉凝胶。
睑板腺按摩：试验组患者接受IPL治疗后，予爱尔凯因滴眼液点眼1~2滴进行表面麻醉。由同一位专业的医务人员用玻璃棒辅助睑板腺垫板对患者上、下睑板腺进行按摩，排出睑板腺分泌物。对照组患者仅进行睑板腺按摩治疗，每周1次。
两组患者治疗期间同时使用普拉洛芬滴眼液、玻璃酸钠滴眼液点眼治疗，双眼每日4次，每次1滴。
2.3. 检查方法及评价指标
患者在治疗前，末次治疗后1月、2月行问卷调查和眼部检查。每次检查操作均由同一名医师完成。
主要评价指标：
2.3.1. 问卷调查眼表疾病指数量表评分
所有患者治疗前后均接受眼表疾病指数调查问卷(Ocular Surface Disease Index, OSDI)，该量表用于评估患者过去两周内干眼的严重程度 [13] 。OSDI量表包含12个问题，每个问题按照症状发生的频率分为0~4分，0分表示没有时间，1分表示有些时候，2分表示有一半时间，3分表示大部分时间，4分表示始终存在。OSDI积分计算公式为：总分数 × 25/答题数，总分100分。根据得分，0~12分为无症状；13~32分为轻、中症状；33~100分为重症状。
2.3.2. 裂隙灯显微镜检查及睑板腺分泌功能评估
由同一位经验丰富的医师使用裂隙灯显微镜(SL-115 Classic型，上海蔡司光学仪器有限公司)检查患者睑板腺开口及睑板腺分泌物情况，使用无菌棉签同等力度下垂直轻压睑缘，观察睑板腺开口堵塞情况及分泌物性状。根据Lane等 [14] 制定方案，对患者每个眼睑的15条睑板腺进行评分。根据睑板腺的分泌物情况(0分：无分泌物；1分：分泌物为浓稠的牙膏状；2分：浑浊的油脂状分泌物；3分：透明油脂分泌物)计算每个眼睑的分泌物得分(0~45分)，由此作为睑板腺的分泌功能评分(meibomian gland yielding secretion score, MGYSS)。
次要评价指标：
2.3.3. 眼表综合分析仪检查
采用眼表综合分析仪(Keratography 5M，德国Ocular公司)定量检测患者泪河高度(tear meniscus height, TMH)、首次非侵入性泪膜破裂时间(first noninvasive tear break-up time, NIBUTf)。嘱患者眨眼后2 s内，使用眼表综合分析仪测量下睑缘泪河高度。基于Placido环投射原理，患者连续两次眨眼后，嘱患者不眨眼，检测患者泪膜随时间破裂时间 [5] 。
2.3.4. 角膜荧光素染色(CFS)检查
将荧光素钠眼科检测试纸一端浸湿后接触下睑结膜，嘱受试者瞬目数次后凝视前方，在裂隙灯显微镜钴蓝光下对焦角膜观察，将角膜分为上方、下方、鼻侧、颞侧4个象限，观察角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining, CFS)评分情况。0分：无染色点；1分：1~30个染色点；2分：>30个染色点但未融合；3分：染色点融合。每个象限单独计算，总分0~12分。
2.4. 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，本实验数据经Shapiro-Wilk检验呈正态分布，计量资料均采用均数 ± 标准差表示。年龄、性别比、治疗前指标比较采用独立样本t检验；患者治疗前后不同时间点检查指标总体比较采用重复测量两因素方差分析；多重比较采用LSD-t检验。P < 0.05：差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 研究对象筛选
对2022.01~2022.10我院眼科门诊就诊的患者进行筛查，根据纳入和排除标准，321人被排除，其中307人不符合纳入标准，14人拒绝参与试验，11人因个人原因丢失随访，11人拒绝配合随访。40人参与并完成随访。CONSORT流程图见图1。
3.2. 两组患者基本情况
两组患者的基本资料均衡(P > 0.05)，见表1。所有患者治疗及随访期间均未发生眼部炎症、皮肤灼伤等并发症。
Figure 1. CONSORT flow diagram showing recruitment and randomization in the clinical trial.
图1. 临床试验招募和随机化的CONSORT流程图
Table 1. Comparison of the baseline data between two groups
表1. 两组患者的基线资料比较
注：a：独立样本t检验。
3.3. 两组治疗前后OSDI评分比较
如表2所示，治疗后不同时间点OSDI评分总体比较，差异具有统计学意义(F时间 = 9.236, P = 0.007)。两组治疗后1月、2月OSDI评分明显低于各自组治疗前数值；治疗后2月试验组OSDI评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P = 0.015)。两组治疗后OSDI评分总体比较，差异无统计学意义(F组别 = 0.589, P = 0.449)。
Table 2. Comparison of OSDI values between two groups before and after treatment ( χ ¯ ± s )
表2. 两组患者治疗前后OSDI评分比较(
)
注：F组别 = 0.589，P = 0.449；F时间 = 9.236，P = 0.007；F交互作用 = 0.299，P = 0.591。与各自组内治疗前数值比较，aP < 0.05；试验组与对照组治疗后2月比较，bP < 0.05 (重复测量两因素方差分析；LSD-t检验)。OSDI：眼表疾病指数调查问卷。
3.4. 两组治疗前后MGYSS评分比较
如表3所示，两组治疗后MGYSS评分总体比较，差异具有统计学意义(F组别 = 13.407, P = 0.001)。与各自组内治疗前数值比较，治疗后MGYSS评分明显上升，差异具有统计学意义(P < 0.05)。治疗后1月、2月，试验组与对照组相比差异具有统计学意义(P = 0.036; P < 0.001)。治疗后不同时间点MGYSS评分总体比较，差异无统计学意义(F时间 = 0.048, P = 0.828)。
Table 3. Comparison of MGYSS between two groups before and after treatment ( χ ¯ ± s )
表3. 两组患者治疗前后MGYSS比较(
)
注：F组别 = 13.407，P = 0.001；F时间 = 0.048，P = 0.828；F交互作用 = 11.592，P = 0.002。与各自组内治疗前数值比较，aP < 0.05；试验组与对照组治疗后1月、2月比较，bP < 0.05 (重复测量两因素方差分析；LSD-t检验)。MGYSS：睑板腺的分泌功能评分。
3.5. 两组治疗前后眼表相关指标比较
如表4所示，IPL治疗组与对照组TMH总体比较，差异具有统计学意义(F组别 = 11.824, P = 0.001)；治疗后不同时间点TMH总体比较，差异无统计学意义(F时间 = 0.797, P = 0.377)。治疗后1月、2月，试验组TMH明显高于基线水平(P < 0.001, P < 0.001)。对照组治疗后与基线比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。
两组治疗后NIBUTf总体比较，差异具有统计学意义；治疗后不同时间点NIBUTf总体比较，差异无统计学意义(F组别 = 8.089, P = 0.007; F时间 = 2.883, P = 0.097)。两组治疗后与各自基线数值相比，NIBUTf明显升高(P < 0.05)。治疗后2月，试验组NIBUTf明显高于对照组(P = 0.03)。
如表5所示，两组治疗后CFS评分总体比较，差异具有统计学意义(F组别 = 15.776, P < 0.001)。试验组治疗后CFS评分与基线数值比较，治疗后CFS评分明显下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)。治疗后2月，试验组与对照组相比差异具有统计学意义(P = 0.001)。治疗后不同时间点CFS评分总体比较，差异无统计学意义(F时间 = 4.057, P = 0.051)。
Table 4. Comparison of TMH and NIBUTf between two groups before and after treatment ( χ ¯ ± s )
表4. 两组治疗前后TMH、NIBUTf比较(
)
注：TMH:F组别 = 11.824，P = 0.001；F时间 = 0.797，P = 0.377；F交互作用 = 1.045，P = 0.313。试验组治疗后1月、2月与治疗前数值比较，aP < 0.05。NIBUTf：F组别 = 8.089，P = 0.007；F时间 = 2.883，P = 0.097；F交互作用 = 2.906，P = 0.096。与各自组内治疗前数值比较，bP < 0.05 (重复测量两因素方差分析；LSD-t检验)。TMH：泪河高度；NIBUTf：首次非侵入泪膜破裂时间。
Table 5. Comparison of CFS values between two groups before and after treatment ( χ ¯ ± s )
表5. 两组患者治疗前后CFS评分比较(
)
注：F组别 = 15.776，P < 0.001；F时间 = 4.057，P = 0.051；F交互作用 = 4.057，P = 0.051。试验组治疗后与治疗前数值比较，aP < 0.05；试验组与对照组治疗后2月比较，bP < 0.05 (重复测量两因素方差分析；LSD-t检验)。CFS：角膜荧光素染色。
4. 讨论
睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction, MGD)由于睑板腺腺管阻塞、睑板腺萎缩，引起泪膜脂质层不稳定，最终导致蒸发过强型干眼的发生 [15] 。睑板腺长期病变会导致眼部不适甚至危及视力的并发症，包括睑缘炎、结膜炎、角膜溃疡等 [2] 。眼表长期慢性炎症、体内激素紊乱、长时间不健康用眼等多重因素的影响，使MGD发生率逐年上升，给人们的生活带来巨大的负担 [16] 。研究表明，2型糖尿病患者干眼症发病率为17.5%~54.3%，显著高于正常人群 [17] [18] 。
2型糖尿病患者发生MGD的机制尚不明确。研究发现，血糖水平、糖化血红蛋白(HbA1c)水平与MGD的发生呈正相关 [17] 。高血糖对人睑板腺上皮细胞有毒性作用，长期高血糖水平导致人睑板腺上皮细胞的形态发生显著变化，并且睑板腺上皮细胞逐渐丧失，提示高血糖可能是糖尿病患者MGD发生的原因之一 [19] [20] 。Fan等 [21] 发现糖尿病患者的泪膜脂质层厚度显著低于正常人，随着HbA1c的逐渐增加，脂质层厚度逐渐变薄，表明HbA1c控制程度对泪膜脂质层的分布有显著影响。与普通干眼患者相比，糖尿病干眼患者可分泌的睑板腺腺体数量明显减少、睑缘异常评分明显升高，MGD症状更加严重 [22] 。高血糖影响下，小鼠睑板腺腺泡体积变大，炎症因子TNF-a、PPARg表达明显升高，PEDF明显下降，诱导MGD的发生 [23] 。
MGD常规治疗包括人工泪液、抗生素滴眼液、睑板腺按摩等 [5] ，但这些治疗方式仍不能使部分患者的症状得到缓解。强脉冲激光(intense pulsed light, IPL)最初在皮肤科运用于临床，2015年首次引入眼科治疗干眼 [24] 。IPL治疗MGD相关干眼的机制目前尚不完全清楚，可能的机制有：通过选择性的光热作用封闭睑缘扩张的毛细血管，改善睑缘微环境，调节促炎因子、抗炎因子及抑制基质金属蛋白酶的产生 [2] ；热辐射效应溶解睑板腺堵塞的脂栓，改善睑板腺分泌物性状，增加泪膜稳定性 [2] [25] ；减少蠕形螨对睑缘的侵害，减轻炎症反应 [26] ；改善睑板腺的宏观结构和微观结构 [27] ；光调节作用，刺激睑板线粒体增加和三磷酸腺苷的产生，改变睑板腺腺泡细胞的活性 [28] 。
作为MGD及其相关干眼治疗的一种新方法，从已有的研究成果来看，IPL治疗已经显示出明显的临床效果 [6] [25] [29] 。在一项多中心、随机的试验发现 [6] ，IPL联合睑板腺按摩治疗与单纯睑板腺按摩治疗，两组MGD患者干眼指标都有改善，IPL联合睑板腺按摩组泪膜破裂时间、睑板腺分泌物评分、角膜荧光素染色改善更明显。本研究发现，IPL联合睑板腺按摩和单独睑板腺按摩治疗后，两组患者干眼症状都有所改善。试验组治疗后1月、2月OSDI评分都明显低于治疗前数值，且治疗后2月试验组OSDI评分显著低于对照组(P = 0.015)。两组治疗后MGYSS评分明显上升，治疗后1月、2月，试验组与对照组相比差异具有统计学意义(P = 0.036, P < 0.001)。治疗后1月、2月，试验组TMH明显高于基线水平(P < 0.001, P < 0.001)；但对照组治疗后与基线比较无明显变化(P > 0.05)。治疗后2月，试验组NIBUTf明显高于对照组(P = 0.03)。试验组治疗后CFS评分与基线数值比较明显下降(P < 0.05)。说明试验组的治疗对患者的泪膜稳定性及睑板腺分泌情况均有改善作用，IPL对于2型糖尿病合并MGD患者的治疗显示出更好的疗效。本试验首次在2型糖尿病合并MGD患者中进行两种方式治疗前后对比，期望为2型糖尿病合并MGD患者的干眼治疗带来指导性意见。本研究不足之处在于未对糖尿病患者进行空腹血糖、糖化血红蛋白监测，糖尿病病程、眼底糖尿病性视网膜病变分期等因素可能会对治疗效果产生一定的影响。
综上所述，我们的研究结果表明IPL联合睑板腺按摩治疗能够明显缓解2型糖尿病合并MGD患者的干眼症状，改善睑板腺和泪膜情况。因此，IPL联合睑板腺按摩可能是2型糖尿病合并MGD患者更加有效的治疗方法。
基金项目
烟台市科技计划项目(2021YD025)；烟台市科技重点研发计划(2017WS109)。
NOTES
*通讯作者。