摘要: 目的：研究孕早期母体上腹部脂肪厚度预测妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)的价值。方法：选取2021年7月至2022年7月在青岛大学附属威海市立二院建档产检的11~13 W+6的单胎孕妇，无1型、2型糖尿病及其它并发症。于孕妇上腹部剑突下测量上腹部脂肪厚度，包括皮下脂肪厚度(subcutaneous adipose thickness, SAT)和内脏脂肪厚度(visceral adipose thickness, VAT)。所有孕妇均填写调查问卷，记录孕妇的年龄，身高，体重，孕前体重，孕早期增长体重，有无糖尿病家族史等基本信息。根据75 g口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test, OGTT)结果将所有孕妇分为GDM组和对照组。对两组孕妇的基本信息及脂肪厚度进行比较。利用单因素及多因素逻辑回归方法分析孕早期母体的SAT及VAT与GDM的关系，计算各影响因素的比值比(odds ratio, OR)及95%置信区间(confidence interval, CI)。利用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)计算灵敏度、特异度、曲线下面积(area under curve, AUC)及最佳截断值，评价其预测GDM的价值。结果：共有572例孕妇纳入研究，其中对照组499例，GDM组73例。单因素逻辑回归分析显示，SAT及VAT均是GDM的危险因素。OR值及95% CI分别为5.887 (95% CI 3.636~9.531)、4.044 (95% CI 2.4~6.815)。多因素逻辑回归分析显示，SAT及VAT依然是GDM的危险因素。OR值及95% CI分别为8.688 (95% CI 4.555~16.57)、4.255 (95% CI 2.060~8.787)。ROC曲线分析显示SAT及VAT预测GDM的曲线下面积分别为0.746、0.678，两者联合预测GDM的曲线下面积为0.762，SAT及VAT预测GDM的最佳截断值为2.18 cm、1.80 cm。结论：1) 孕早期母体上腹部SAT及VAT与孕中期GDM的发生具有明显的正相关性，是孕中期GDM发生的独立危险因素。2) 增高的SAT及VAT对预测GDM的诊断具有一定的临床意义。
Abstract:
Objective: To study the value of maternal upper abdominal adipose thickness in predicting GDM in early pregnancy. Methods: From July 2021 to July 2022, the pregnant women at 11~13 W+6 who were registered in Weihai Municipal Second Hospital Affiliated to Qingdao University were selected, without type 1 diabetes, type 2 diabetes and other complications. We measured the adipose thick-ness in the upper abdomen of pregnant women, including subcutaneous adipose thickness (SAT) and visceral adipose thickness (VAT). All pregnant women filled in the questionnaires, which rec-orded the age, height, weight, weight before pregnancy, weight gained, family history of diabetes and so on. According to the OGTT results, all the pregnant women were divided into two groups, the GDM group and the control group. To compare and analyze the basic information and adipose thickness of the two groups. Single factor regression analysis and multivariate regression analysis was used to analysis the relation between SAT, VAT and GDM. The odds ratio (OR) and 95% confi-dence interval (CI) of each factor were calculated. The ROC curve was used to calculate sensitivity, specificity, area under curve (AUC) and optimal cut-off value, to evaluate the value of SAT and VAT in predicting GDM. Results: A total of 572 pregnant women were included in the study, including 499 in the control group and 73 in the GDM group. Univariate logistic regression analysis showed that SAT and VAT were risk factors for GDM. OR values and 95% CI were 5.887 (95% CI 3.636~9.531) and 4.044 (95% CI 2.4~6.815), respectively. Multivariate logistic regression analysis showed that SAT and VAT were still risk factors for GDM. OR values and 95% CI were 8.688 (95% CI 4.555~16.57) and 4.255 (95% CI 2.060~8.787), respectively. The ROC curve analysis showed that the area under the curve for predicting GDM by SAT and VAT were 0.746 and 0.678, respectively. The area under the curve for jointly predicting GDM by SAT and VAT was 0.762, and the optimal cutoff values for predicting GDM by SAT and VAT were 2.18 cm and 1.80 cm. Conclusions: 1) The adipose thickness of upper abdomen in early pregnancy has a significant positive correlation with the occurrence of GDM, which was independent risk factor of GDM. 2) Increased SAT and VAT have certain clinical significance in predicting the diagnosis of GDM.
1. 引言
妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠后首次发病或发现的不同程度的糖代谢异常，是妊娠期间最常见的内科并发症之一 [1]。根据国际糖尿病联合会2013年公布的数据显示2013年全球20~49岁妊娠妇女GDM发病率为14.2% [2]，娜仁其木格 [3] 在2018年对中国妊娠期糖尿病患病率进行了Meta分析，2005年~2016年中国GDM发病率为13%。GDM对母儿的影响较大，近、远期的并发症较高，孕妇易发生流产、感染、羊水过多、糖尿病酮症酸中毒，新生儿呼吸窘综合征发生率高，易发生低血糖。母亲在分娩后5年内易发展为II型糖尿病 [4]，而且新生儿易发生远期肥胖及代谢异常 [5]。如果在孕早期如果能够采用一些较为简单方便、经济合理的方法对GDM进行风险预测，可以对GDM进行早期干预，进而预防并控制GDM的发生 [6]，减轻其对母婴的危害。肥胖尤其是腹型肥胖可以引起胰岛素抵抗 [7]，是GDM的高危因素，近年来孕早期腹部脂肪厚度与GDM的相关性已经成为研究的热点，大部分研究均肯定了VAT与GDM的相关性，对于SAT与GDM的关系存在争议，这可能与不同人种、不同地域以及不同测量方法有关。本文旨在研究本地域孕妇孕早期上腹部脂肪厚度与GDM的相关性及在预测GDM中的应用价值。
2. 资料和方法
2.1. 研究对象
选取2021年7月至2022年7月在青岛大学附属威海市立二院建档并定期产检孕妇572例，纳入标准：1) 孕11~13 W+6 2) 单胎妊娠 排除标准：1) 双胎妊娠 2) 孕前已被诊断为1型或2型糖尿病患者。3) 合并其它妊娠期并发症，如妊娠期高血压、甲状腺功能异常等内分泌、代谢性疾病。4) 腹部有创伤或者手术史。5) 胎儿合并严重结构畸形及染色体异常。根据OGTT结果将所有研究对象分为GDM组及对照组。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情并均签署知情同意书。
2.2. 仪器与方法
1) 仪器采用Philips iU22超声诊断仪，探头采用C5-1 (频率1~5 MHz)，L12-5 (频率5~12 MHz)
2) 研究方法
Figure 1. Diagram of upper abdominal fat thickness measurement
图1. 上腹部脂肪厚度测量示意图
超声数据的采集：孕妇取仰卧位，选取C5-1探头首先进行11~13 W+6胎儿常规超声检查。然后选取L12-5探头纵向扫查上腹部，探头垂直于腹中线，当图像同时显示皮肤、腹白线、肝脏前缘时，分别找到SAT及VAT最厚的位置，减小图像深度，调节图像的灰度和对比度，尽可能清晰显示各层脂肪组织，冻结图像，开始测量最大SAT和VAT，测量3次取平均值。SAT为皮肤内缘至腹直肌前缘的距离，VAT为腹直肌后缘至肝被膜外缘的距离，见图1。
基本信息的采集：孕妇填写调查问卷，包括身高、体重、孕前体重、孕早期增长体重、孕产次、有无妊娠期糖尿病病史、有无其它并发症、有无长期服药史。计算孕妇的BMI及孕前BMI。
分组标准：所有研究对象均于孕24~28周行OGTT试验，依据国际糖尿病与妊娠研究组诊断标准，空腹血糖、口服75 g葡萄糖后1 h、2 h的血糖临界值为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，任一数值超过临界值即归入为GDM组，否则归入对照组。
2.3. 统计学方法
应用SPSS 25.0统计分析应用软件进行数据分析，连续变量用均数±标准差或中位数表示，分类变量以绝对数和百分比表示，组间分类变量的分析用卡方检验用，组间连续变量若满足正态分布及方差齐性则采用参数检验，否则采用非参数检验。采用单因素及多因素逻辑回归分析GDM的影响因素。绘制SAT及VAT的ROC曲线分析两者对预测GDM的诊断价值。
3. 结果
3.1. 两组孕妇的各因素分析
共有572例纳入研究，其中499例纳入对照组，73例纳入GDM组，两组的各指标如表1所示。两组孕妇的身高、BMI、孕前体重、孕前BMI、VAT、SAT差异有统计学意义。
Table 1. Analysis on the differences of pregnant women’s indexes between the control group and GDM group
表1. 对照组和GDM组孕妇各指标差异分析
3.2. 逻辑回归分析GDM的影响因素
构建单因素二元逻辑回归模型，如表2所示可知，身高是患有GDM的显著保护因素(OR = 0.935, P = 0.011)，孕前体重(OR = 1.026, P = 0.018)、孕前BMI (OR = 1.10, P = 0.001)、VAT (OR = 4.044, P < 0.001)和SAT (OR = 5.887, P < 0.001)是GDM的危险因素。进一步构建多因素二元逻辑回归模型，包括单因素逻辑回归模型中具有显著意义的变量(身高、孕前体重、孕前BMI、VAT和SAT)，同时把年龄、是否为经产妇及有无糖尿病家族史作为混杂因素来校正模型，排除混杂因素对于结果可靠性的干扰。如表3所示，观察多因素逻辑回归系数发现VAT (OR = 4.348, P < 0.001)和SAT (OR = 9.411, P < 0.001)在多因素回归模型中仍然是GDM发生的危险因素。结果表明孕早期SAT及VAT均是GDM的独立危险因素。
Table 2. Single factor logistic regression analysis
表2. 单因素逻辑回归分析
Table 3. Multivariate logistic regression analysis
表3. 多因素逻辑回归分析
3.3. 孕早期上腹部脂肪厚度对GDM的诊断价值的ROC曲线分析
SAT、VAT及两者联合预测GDM的ROC曲线分析(如图2所示)，结果显示(如表4所示) SAT的ROC曲线下面积为0.746，其最大约登指数所对应的敏感性为0.493，特异性为0.902，最佳临界值为2.18 cm。VAT的ROC曲线下面积为0.678，其最大约登指数所对应的敏感性为0.575，特异性为0.743，最佳临界值为1.80 cm。两者联合预测GDM的曲线下面积为0.762。孕早期的上腹部脂肪厚度对于预测孕中晚期的GDM有一定的临床价值。
Figure 2. ROC curve of SAT and RAT
图2. SAT及VAT的ROC曲线
Table 4. SAT and VAT ROC curve analysis results
表4. SAT及VAT ROC曲线分析结果
4. 讨论
肥胖约影响40%的妊娠 [8]，妊娠期肥胖是导致流产、死产、先兆子痫、巨大儿和GDM等几种胎儿和产科并发症的众所周知的危险因素。
超重或者肥胖患者的游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)可以引起IR加重，从而导致GDM，其主要作用机机制为，超重或者肥胖患者游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)水平的增高可以引起非脂肪细胞内积聚过多的脂质，增加的脂质可通过激活蛋白激酶C和二酰基甘油途径从而导致胰岛素抵抗 [9]。高FFA状态下，脂肪酸氧化代谢增强，糖异生底物充足 [10]，肝脏作为糖异生的主要场所，FFA和其它脂质的代谢产物经肝门循环进入肝脏后，可以促进糖异生过程，使肝糖输出增加而导致IR加重 [11]。
自从1956年Vague [12] 提出脂肪组织分布的重要性以来，大量文献表明腹部肥胖与糖尿病、高血压和心血管疾病等慢性疾病之间存在关联 [13]。即使受试者体重正常，如果腹部脂肪沉积较多，也会被认为内分泌及心血管疾病的风险较高 [14]。
计算机断层扫描(CT)被认为是体脂测量尤其是腹部脂肪组织测量中最准确和最具重复性的技术 [15]。然而，CT扫描既昂贵又耗时，而且会暴露在电离辐射中，孕妇不适用。由于这些局限性，各种替代方法被用来评估脂肪分布。目前临床上主要通过BMI和腰围(waist circumference, WC)来判断孕妇是否超重或者肥胖，BMI和WC无法区分肌肉和脂肪，且不能区分腹部皮下脂肪与内脏脂肪，因此BMI和WC对于预测GDM的发生存在争议性 [16]。而超声检查可以区分腹部皮下脂肪和内脏脂肪，同时准确性和重复性较高，而且对孕妇安全无辐射。
目前国内外开展了多项关于腹部脂肪厚度和GDM相关性的研究，De Souza [17] [18] [19] [20] [21] 等研究认为VAT同GDM相关，可以独立预测GDM的风险，VAT是预测GDM的一种简单、安全经济的方法，VAT的测量可能使需要进行OGTT实验的人数减少一半。但是以上研究均未得出SAT同GDM存在相关性。然而Kennedy [22] [23] [24] [25] 等却持不同的意见，他们的研究认为SAT同GDM存在相关性。对于SAT、VAT与GDM的研究结论的不同主要是因为所研究的腹部脂肪位置的不同，主要有以下几种位置：白线与肚脐的交点处、肚脐上方2.5 cm处、耻骨联合上方白线处、上腹部剑突下。这也与不同地域、不同人种的差异有关。
本文选择研究孕妇上腹部脂肪是因为孕妇剑突下上腹部脂肪厚度较少受到增大子宫及肠内容物的影响。本文研究的本区域的孕妇孕早期的SAT和VAT均与GDM相关，均是GDM的独立危险因素，在预测GDM方面具有一定的价值。对于预测型的研究，本文搜集的研究对象数量相对较少，对于孕早期腹部脂肪的测量还需要进一步扩大样本量。腹部不同位置的脂肪与GDM的相关性强弱不同，可以同时测量腹部多个位置的脂肪厚度，建立标准的测量方法，对比得出与GDM相关性最强的腹部脂肪位置。
5. 结论
11~13 W+6的NT检查为孕期较重要的检查，在此期间同时测量孕妇的上腹部SAT和VAT，简单高效，孕妇容易接受。通过腹部脂肪厚度的测量为GDM的早期诊断提供新的方向，可以帮助我们筛查出更多的高危孕妇，提高早期筛查GDM的效率，尽早通过饮食和生活方式的干预来预防GDM的发生，减轻GDM对母儿的近、远期影响。
NOTES
*通讯作者Email: qingyichaosheng@126.com