妊娠期甲状腺激素不足与子痫前期相关性研究进展

Advances in the Study of the Correlation be-tween Thyroid Hormone Deficiency in Preg-nancy and Pre-Eclampsia

摘要: 甲状腺功能异常是影响孕妇的第二大内分泌疾病，严重的甲状腺疾病会导致孕妇不良妊娠结局的出现。子痫前期与甲状腺激素不足关系密切，且都严重影响妊娠结局，文章阐述了子痫前期与妊娠期甲状腺激素不足的关系及不良结局。建议在临床工作中高度重视子痫前期患者的甲状腺功能筛查，以降低子痫前期合并甲状腺激素不足对母婴不良妊娠结局的影响，最大程度地保证母婴安全。

Abstract: Thyroid dysfunction is the second most common endocrine disease affecting pregnant women, and severe thyroid disease can lead to adverse pregnancy outcomes. Preeclampsia is closely related to thyroid hormone insufficiency, and both of them seriously affect pregnancy outcomes. This article describes the relationship between preeclampsia and thyroid hormone insufficiency during preg-nancy and adverse outcomes. It is suggested that great attention should be paid to thyroid function screening in patients with preeclampsia in clinical work, in order to reduce the impact of preeclampsia combined with thyroid hormone insufficiency on adverse pregnancy outcomes of mother and child, and to ensure the safety of mother and child to the greatest extent.

1. 前言

妊娠期甲状腺疾病是一种以甲状腺合成、分泌和生物作用不足导致的低甲状腺素血症为特征的代谢综合征 [1]。由于甲状腺在母体和胎儿的钙磷代谢以及胎儿的生长和发育中发挥着重要作用，妊娠期甲状腺激素不足包括临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism, SCH)和低甲状腺素血症(hypothyroxinemia, HIA)。甲状腺激素不足可导致母亲和胎儿的几种不良妊娠结果，包括先兆子痫、胎儿宫内窘迫、早产和低出生体重 [2]。子痫前期是妊娠期的一种特殊病症，以高血压、蛋白尿及多种器官为特征。Vandana Kumar研究证实，妊娠高血压与甲状腺功能低下有很大关系 [3]，其严重与否对妊娠期高血压的发展和进程有一定的影响 [4]。笔者打算调查和评估妊娠期甲状腺激素不足和妊娠高血压之间的关联及其对母体和胎儿结果的影响。

2. 妊娠期间甲状腺的生理特点

在妊娠期间，甲状腺激素水平主要从以下几个方面受到影响：1) TG结合球蛋白(TBG)水平增加：从怀孕第六周开始，由于雌激素水平的提高，TG在肝脏中合成，TBG水平明显增加，TBG的半衰期延长，排泄率下降，导致循环中的TBG水平逐渐升高，从而使怀孕期间甲状腺激素水平呈升高趋势 [5] ；人绒毛膜促性腺激素(hCG)。hCG水平随着怀孕的开始而逐渐升高，在怀孕的第三个月达到高峰。hCG和似促甲状腺激素(TSH)由于结构相似，具有相似的生理作用，都能刺激甲状腺细胞上的TSH受体。hCG与TSH成反比，研究表明，怀孕早期TSH分泌的增加可能抑制TSH的分泌 [6]。2) 碘代谢改变：FT3和FT4在妊娠及绒毛膜促性腺激素的作用下，会使FT3和FT4的水平提高约50%，从而使妊娠期女性对碘的需求量有所提高 [7]，而在孕妇中，通过胎盘的碘离子会增加胎儿TH的合成，其他肾脏的排泄，使甲状腺系统代偿能力减弱 [8]。3) 胎盘脱碘酶(MID)的作用：孕晚期胎盘MID-II和MID-III的水平和活性增加可能导致血清甲状腺素增加(T4)转化为反式三碘甲状腺素(rT3)的能力增强。然而，T4水平的降低，负反馈刺激TSH的分泌。综述所述，甲状腺激素水平较未受孕时降低，严重者可导致甲状腺功能减退。

3. 子痫前期孕妇甲状腺激素水平变化

Rhee [9] 等人的研究表明，随着子痫前期严重程度的增加，TSH水平趋于上升，FT水平下降；成明阳 [10] 的研究表明，子痫前期患者的甲减发生率明显高于正常妊娠的患者，甲状腺功能减退的严重程度与子痫前期之间存在正相关；余广彤等 [11] 发现重度子痫前期患者的TSH水平明显低于轻度子痫前期或正常妊娠的妇女，FT4和FT水平明显高于前者：同时，轻度子痫前期患者的TSH水平也明显低于正常妊娠的妇女并明显低于正常妊娠的妇女的FT3和FT4水平。这表明，妊娠期甲状腺功能减退可能是子痫前期的原因之一；此外，崔张霞，王芳等 [12] [13] 研究发现，在子痫前期亚甲减组中，FT3与肾脏功能指数呈负相关，而在子痫前期组中，FT3与血肌酐呈显著的负相关关系，而在单纯子痫前期组中，TSH与肌酐之间存在着显著的相关性，

4. 甲状腺激素不足与子痫前期的相关性

作为参与体内三种主要物质代谢的重要激素，甲状腺激素促进脂质代谢，刺激胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白的利用，从而增加血浆中胆固醇的排泄 [14]。怀孕期间甲状腺激素的缺乏会增加孕妇血液中的胆固醇水平，导致脂质代谢异常 [15]。甲状腺激素缺乏也会显著影响体内糖原的合成和分解，降低周围组织对葡萄糖的吸收和利用，增加血糖，这也是子痫前期的一个风险因素 [16]。人们还发现，胰岛素抵抗与先兆子痫密切相关 [17]。在一项研究 [18] 中，重度妊高征大鼠的甲状腺超微结构(滤泡上皮)有显著变化，提示甲状腺是长期慢性发作的靶器官，其发病风险增大。在调节血压时，下丘脑–垂体–甲状腺轴起着调节心血管功能的作用。某些研究 [19] 指出，甲状腺机能的改变和血压的关系，提示甲状腺素缺乏引起血压上升的主要原因是体内的血管阻力增加。低甲状腺素可使肾组织发生变化，使肾血流量下降，肾小球滤过率下降，从而对机体血液动力学产生直接的影响 [20]。从而加剧了妊娠晚期的尿蛋白损失和肾功能衰竭。三碘甲状腺素(T3)、T4 (T4)对主动脉内皮和血管平滑肌细胞有直接的影响，导致血管膨胀 [21] 甲状腺功能减退或甲状腺功能低下也会导致钠内稳态受损、交感神经系统活动增加和肾小球滤过率下降 [22]，TSH的增加会引起内皮细胞的功能失调，这是由于一氧化氮的释放降低，从而降低了FT3和FT4的含量。不可避免地增加了它们对动脉平滑肌细胞的生理作用，导致血管收缩和舒张压的增加。所有这些因素都可能参与子痫前期的进展，肖延春 [23] 等及刘金金 [24] 等的研究结果表明，在子痫前期，甲状腺激素水平与球蛋白的结合可引起甲状腺机能下降，而甲状腺机能下降则会引起血压增高，交感神经兴奋性增高，从而加重子痫前期的症状。研究证明 [25] [26] [27] ：妊娠期甲状腺功能减退孕妇和SCH孕妇可以增加子痫前期的风险，在回顾性研究和前瞻性研究也证实孕中期IH孕妇增加HDP风险 [28] [29]。因此，可以发现甲状腺激素水平于子痫前期等发生率密切相关。

5. 对妊娠结局的影响

子痫前期(PE)是孕产妇不良妊娠结局高发、死亡率增加的主要原因 [30]，此外，PE还会对胎儿和围产儿造成威胁，造成流产，胎儿生长受限，胎儿窘迫，新生儿窒息等 [31] 众所周知，甲状腺激素对身体的生长、发育和成熟至关重要，特别是运动和神经系统。儿童早期缺乏甲状腺激素会导致神经元再生受损、神经元增殖减少、生长受损、突触和神经鞘发育受损，从而导致精神、神经和骨骼发育障碍、智力迟钝、身材矮小和结构畸形 [32] [33]。即使出生后积极补充甲状腺激素以恢复正常的甲状腺功能，已经出现的神经系统损害也不能被治愈。Haddow等 [34] 报道，妊娠合并甲减可对婴儿后代神经、智力产生影响。低出生体重儿作为神经认知、和智力发育障碍的危险因素，其发病率为10%左右 [35]。Ohashi等 [7] 报道，妊娠期甲减与低出生体重儿相关，妊娠期SCH虽无明显甲减的临床表现，SCH的孕妇于正常孕妇相比随着血清TSH浓度增加，自然流产，胎盘早剥，胎儿宫内发育缓慢，早产，也会增加新生儿呼吸困难综合症 [7] [36]，张凯丽 [37] 等指出：母体血清中促甲状腺激素(TSH)不足将影响在胎儿心血管系统的发育过程。李国华等 [38] 报道，SCH可能产出小于胎龄儿或低出生体重儿，而IH则易产出高出生体重儿，程媛等 [39]，表明甲状腺功能减退症伴重度子痫前期患者早产，发生率较重度子痫前期发生率较高。张丽坤，刘春娟 [40] [41]，等研究结果显示，PE甲减组的新生儿体重比PE无甲减组低，分娩的不良预后比PE亚临床甲减的产妇更高，且早产和剖腹产的比率。由此可见甲状腺功能减退将加重子痫前期不良妊娠结局。

6. 展望与总结

综上所述，甲状腺功激素水平不足将加速子痫前期发生，发展，使其不良妊娠结局及并发症发生率增加，严重影响母体健康及新生儿质量，因此，在临床上，对妊娠期妇女的甲状腺功能进行必要的检查。孙春萍 [42] 等研究指出，对于甲状腺功能减退及SCH孕妇接受早期治疗有助于促进其甲状腺功能改善，对于降低不良妊娠结局以及产科并发症发生率均有重要价值。Gong等 [29] 一项前瞻性研究发现，对于IH孕妇接受L-T4治疗后发生妊娠期高血压、子痫前期无差异，可能与样本量少有关，此结果有待进一步研究。故在怀孕期间确诊为甲状腺激素不足，应立即开始药物治疗，并定期检查甲状腺功能以恢复正常的甲状腺功能。

NOTES

^*通讯作者。