1. 引言
长期以来，人们一直认为纤维化是一种持续不断的、不可逆的疾病，但临床前模型和各种器官系统的临床试验都表明，纤维化是一个高度动态的过程。这对旨在利用这种固有可塑性的治疗干预具有明确的意义 [1]。器官纤维化是引起全身器官功能减退、衰竭的主要病理因素之一，是临床上致病、致死的原因 [2]。早期预防及延缓组织器官纤维化是目前临床治疗中的关键。
纤维化是一种修复性或反应性过程，其主要特征是过量纤维结缔组织的形成和沉积，导致几乎所有组织和器官的渐进性结构重塑。这种瘢痕形成过程是发病率和死亡率的主要原因，在美国可能占所有死亡原因的45% [3]。在大多数情况下，纤维化是由实质细胞破坏引起的，其中细胞凋亡、坏死等是由各种有害物质和机制驱动的。由此产生的组织损伤与炎性反应有关，局部免疫细胞产生大量生物活性高的可溶性介质(细胞因子和趋化因子)，导致间充质细胞的局部激活，间充质细胞有能力产生ECM，并进一步增加促炎细胞因子、趋化因子和血管生成因子的产生 [4]。纤维性反应的四个主要阶段，第一个阶段是反应的起始阶段，由器官的原发性损伤驱动；第二阶段是效应细胞的激活；第三阶段是细胞外基质的细化；这两个阶段与第四阶段重叠，在此期间，细胞外基质的动态沉积(和吸收不足)促进了纤维化的进展，最终导致终器官衰竭 [5]。对于探究组织器官纤维化的机制，并针对相应通路、靶点研发延缓纤维化的药物势在必行。
2. YBX1的结构及功能
RNA结合蛋白(RBP)是细胞内RNA必不可少的结合伙伴，是伴随RNA的调控代谢过程与RNA结合的蛋白质，RBP动态的结合RNA，在转录后基因表达调节中起着重要的作用，RBP通过和RNA相互作用来调节细胞的功能。RBP参与RNA剪接、序列编辑、RNA转运、维持RNA的稳定和降解、细胞内定位和翻译控制等RNA代谢的各个方面，在各种生物过程中发挥重要的调控作用，是治疗人类疾病的潜在靶点 [6]。
Y盒结合蛋白(Y box binding protein 1, YBX1)是一种多功能结合蛋白，编码的蛋白主要含有3个区域：1个可变的氨基末端、1个高度保守的核酸结合区(CSD)、以及羧基末端。编码的蛋白质起RNA结合蛋白的功能，参与多种细胞过程，包括DNA修复、转录调节、翻译调控、mRNA选择性剪接，mRNA转录，mRNA包装。在细胞水平，YBX1的活性表现为参与细胞增殖和分化、细胞凋亡、应激反应和恶性细胞转化等过程 [7] [8]。
3. YBX1参与纤维化的机制
3.1. α-SMA
肌成纤维细胞是与细胞外基质沉积有关的最主要的细胞类型之一，能活跃地参与胶原、弹性蛋白和纤连蛋白等细胞外基质成分的产生，α-SMA为特异性标志物 [9]。非编码RNA Lnc00312在口腔黏膜纤维化组织中上调 [10]，非编码RNA Lnc00312在口腔黏膜纤维化组织中上调，并与多种纤维化因子，如α-SMA、I型胶原和纤维连接蛋白呈正相关，Lnc00312的抑制下调了肌成纤维细胞的活性，包括胶原凝胶收缩性以及肌成纤维细胞标记物的基因表达，证实YBX1是Lnc00312的下游因子，并揭示了YBX1的下调抑制了α-SMA的基因表达以及肌成纤维细胞表型的降低。缺血/再灌注损伤与α-SMA、成纤维细胞分化、心脏纤维化的生物力学应激激活有关，通过改变YBX1冷休克域(CSD)的亚细胞定位和与mRNA结合亲和力，协调激活肌成纤维细胞中α-SMA mRNA的转录和翻译，调控多种细胞对代谢应激的反应 [11]。YBX1细胞区室化和mRNA结合活性的调节可能与心肌细胞中收缩蛋白基因表达的重编程有关。单侧输尿管梗阻(UUO)后与纤维化相关YBX1升高，同时α-SMA表达增加，提示YBX1可能在肾脏纤维形成中发挥作用 [12]。α-SMA作为细胞外胶原的特异性标志物，在多组疾病模型中被验证作为YBX1的下游靶标，参与纤维化过程。
3.2. TGF-β信号通路
YBX1在环孢素A和他克莫司中是TGF-β非依赖性下游效应物，环孢素A诱导YBX1积累导致胶原生成，YBX1通过调节自身和胶原的翻译而导致肾纤维化 [13]。通过构建肝纤维化模型 [14]，YBX1和p-YBX1在肝纤维化组织中表达上调，YBX1在肝纤维化组织中表达上调促进过量的细胞外基质的沉积，YBX1和Smad2在促进肝纤维化中起正反馈循环作用，即YBX1可能通过TGF-β信号通路影响肝纤维化，表明YBX1可能是治疗肝脏纤维化的潜在靶点。骨形态发生蛋白7 (BMP-7)参与了rSjp40对肝星状细胞(HSC)激活的抑制。BMP-7的下调抑制了rsjp40通过TGF-β通路诱导的Smad 1/5/8的磷酸化和α-SMA的下调。rSjp40处理细胞后，YBX1转位至细胞核，促进BMP-7表达，发挥抗纤维化作用 [15]。TGF-β通路参与多种组织器官的纤维化病理过程，YBX1作为可调控的下游靶标，对其的研究可以拓展在研发抑制纤维化药物的新靶点。
3.3. 胶原蛋白
在肾纤维化模型中 [16]，输尿管梗阻时，YBX1定位于细胞质，直接稳定I型胶原前胶原A1 mRNA，促进纤维化，YBX1的磷酸化和亚细胞定位决定了其在体内对肾纤维化的作用，因此，抑制YBX1可能是肾脏疾病中一种潜在的延缓损伤的新型抗纤维化治疗策略;在细胞质中，YBX1调节TGF-β的合成和线粒体质量。YBX1在细胞核中表现出抗纤维化活性，通过抑制Smad3介导的转录和增加Smad7的表达来减少胶原蛋白的表达 [14]。
3.4. CXCL1
CXCL1即趋化因子生长调节基因1，属于趋化因子CXC家族 [17]。在肝纤维化胆管结扎模型中研究表明 [18]，YBX1被鉴定为CXCLI基因的有效转录抑制因子，表明YBX1通过严格控制趋化因子CXCLI的表达，对肝纤维化至关重要。
3.5. 上皮间质转化(EMT)
上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是上皮细胞转化为能动的间质细胞的过程，在胚胎发育、创伤愈合、器官纤维化、肿瘤发生发展中均发挥着重要作用。TGFβ通过Smad通路参与EMT的调控，成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、血小板生长因子均可诱导上皮细胞表型向间质细胞表型转化 [19]。Twist [20] 和YBX1的过度表达导致人腹膜间皮细胞(HPMC)的EMT、增殖和细胞周期进程增加，这可能导致腹膜纤维化。在汞诱导的HPMC中，Twist的下调可以抑制EMT。YBX1是HPMC中Twist的主要下游靶基因，YBX1的下调可以抑制EMT诱导的纤维化，YBX1和Twist之间的这种功能联系表明Twist及其下游效应子YBX1可能是治疗腹膜纤维化的有希望的分子靶点。与正常培养的人内皮祖细胞(EPC)来源的外泌体相比，低氧/复氧(H/R)诱导后，EPC衍生的外泌体可以显著增加内皮间充质转化(MEndoT)。低氧/复氧(H/R)诱导后EPC中YBX1表达显著增强，抑制H/R-EPC中的YBX1表达，H/R-EPC外泌体中的miR-133表达被抑制，阻止了成纤维细胞的血管生成和内皮间充质转化 [21]。
3.6. 炎性因子
在细胞应激下，YB-1易位到细胞核，在细胞核中与单链DNA结合，从而作为转录调节因子，如调节活化的趋化因子配体5 (CCL5)；在YBX1基因敲除动物中炎性细胞浸润和肾小管细胞CCL5表达增加，YBX1缺陷型巨噬细胞表现出吞噬活性缺陷和NO、白介素10 (IL-10)生成减少，IL-10缺陷小鼠表现出炎性细胞浸润增强、炎性趋化因子(CCL5、MCP-1)和细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8和M-CSF)上调，在单核/巨噬细胞特异性缺失(YB-1ALysM)的条件Ybx1敲除小鼠表现出增强的组织损伤、肌成纤维细胞激活和纤维化 [12]。在糖尿病肾病和其他慢性肾脏疾病中，持续的活性氧(ROS)和其他损伤导致高糖蛋白-1 (IHG-1)、YBX1和HSPA5表达增加，并可能降低TRAP1蛋白的稳定性，IHG-1和YBX1之间的相互作用可能调节肾小球和小管间质的纤维化 [22]。
4. YBX1与纤维化的治疗
YBX1 是一种新的治疗靶点迄今为止，已经在不同的人类疾病中鉴定出许多分子靶标用于研发新的治疗方案。YBX1参与许多细胞信号通路，如在口腔黏膜纤维化中作为Lnc00312与多种致纤维化因子密切相关，而YBX1作为其下游基因发挥致纤维化作用，通过药物下调基因表达可延缓纤维化各过程。目前在肿瘤治疗中，已经采用许多方法直接抑制YBX1的活化或者靶向YBX1的活化因子来抑制YBX1。而在纤维化相关的治疗中，相关药物方法尚有不足，需进一步探索。
5. 问题与展望
随着对临床疾病不断的深入研究及认识，纤维化为各类器官疾病的共同病理阶段，心、肺、肝、肾等组织器官形成纤维化的过程具有相同的机制，对于延缓、抑制组织器官纤维化，改善患者器官功能、疾病预后，明确治疗的时机、作用的靶点成为前沿研究热点，目前YBX1作为一个新的RNA结合蛋白编码基因，参与许多疾病的发生发展，研究表明在通过刺激成纤维细胞的增殖、细胞外基质沉积、激活α-SMA mRNA的转录中发挥致纤维化作用。但对转录调控机制的研究，以及具体结合靶标蛋白等方面的研究尚有欠缺，探究YBX1可能参与的致纤维化机制，并针对靶点研发抑制纤维化的药物，以期为预防和延缓纤维化提供新的诊疗思路。
基金项目
青海省科学技术厅应用基础研究计划(No: 2019-ZJ-7039)；青海省心血管疾病临床医学研究中心(No: 2019-SF-L1)。
NOTES
*通讯作者。