乙型肝炎表面抗原清除后与疾病长期临床结局的关系

Relationship between Hepatitis B Surface Antigen Clearance and Long-Term Clinical Outcomes

摘要: 早在《2015慢性乙型肝炎防治指南》中已明确指出，慢性乙型肝炎的临床治愈已被作为理想的治疗终点。无论是表面抗原自发清除还是通过抗病毒治疗后实现的表面抗原清除，一部分慢乙肝患者已经实现了乙肝的临床治愈，但乙肝表面抗原清除并不是一劳永逸的，HBsAg清除的持久性及临床结局的改善相关研究有限，本文旨在就血清HBsAg清除后的长期临床结局行综述。

Abstract: As already stated in the 2015 Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B, clinical cure of chronic hepatitis B has been regarded as the ideal therapeutic endpoint. Some pa-tients with chronic hepatitis B have achieved clinical cure of hepatitis B, whether it is spontaneous clearance of surface antigen or the clearance of surface antigen after antiviral treatment. However, hepatitis B surface antigen clearance is not permanent and relevant studies on the persistence of HBsAg clearance and improvement of clinical outcome are limited. This article aims to review the long-term clinical outcomes after serum HBsAg clearance.

1. 引言

慢性乙型病毒性肝炎是由慢性乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症疾病，随着乙肝疫苗的广泛普及，全球乙型肝炎病毒感染率已较前明显下降 [1]。然而，慢性乙型病毒性肝炎的感染仍是一个威胁全球的重大公共问题，可导致相当大的肝脏相关发病率和死亡率，已经严重影响到人类的健康。据世界卫生组织报道，世卫组织估计，2019年有2.96亿人患有慢性乙型肝炎，每年新增感染病例150万例，乙型肝炎估计导致820万人死亡，主要死于肝硬化和肝细胞癌(原发性肝癌) [2]。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80% [3]。现在，慢性乙型肝炎(CHB)的治疗目标已经不再局限于病毒抑制(即持续检测不到的HBVDNA水平)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转换/丢失，在《2015慢性乙型肝炎防治指南》中已明确指出，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。一些患者已经实现了这一临床治疗目标。乙肝的临床治愈在《2015慢性乙型肝炎防治指南》中被首次提出，其定义是：停止治疗后获得持续的病毒学应答、HBsAg消失伴ALT恢复正常和肝脏组织学改善。该指南中明确指出，在治疗过程中，对部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。大多数研究将HBsAg清除或转化后的复发定义为HBsAg或HBVDNA的复阳。由于HBsAg清除的持久性及临床结局的改善相关研究有限，本文旨在就血清HBsAg清除后的长期临床结局行综述。

2. 慢乙肝患者实现临床治愈的途径及其耐久性

2.1. 通过自发清除实现临床治愈

随着乙肝临床治愈概念的提出，人们对乙肝临床治愈关注度越来越高，越来越多的关于乙肝表面抗原自发清除相关的研究被报道，Yee等人发表了关于11,264名慢乙肝患者自发HBsAg血清清除随访研究中，结果显示：这些患者在没有任何抗病毒治疗的情况下，每年自发HBsAg清除率为1.31%，其中，值得我们注意的是在年龄 ≥ 55岁、HBsAg < 100 IU/mL以及免疫不活跃的患者中，年血清清除率超过7%。因此总结出血清自发清除率的独立预测因子为男性、40岁及以上、HBeAg阴性、C基因型感染较B基因型感染、低水平的HBVDNA和HBsAg [4]。在谷口等人的一项队列研究中，纳入了1450名慢性乙型肝炎患者，在随访期间，41人实现了HBsAg血清清除率。HBsAg年血清清除率为1.30%/年，在单变量分析中，基线年龄 ≥ 50岁，低HBsAg水平和低HBV DNA水平与HBsAg血清清除率显着相关。多因素分析表明，HBsAg水平和HBV DNA水平(而不是年龄)与HBsAg血清清除率独立相关。这与Yee的研究结果相同 [5]。然而，在Zhu等人基于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的前瞻性人群队列研究中，共纳入了2997名HBV感染患者，在所有受试者中有348人实现了HBsAg的清除，结果显示HBsAg的年自发清除率高达3.31% [6]。与Yee及谷口报道的研究相比，这一比率明显较高，与前两个研究不同的是，此研究是在基于HBeAg阴性为前提的患者中进行，这与前文Yee实验中与HbeAg阳性患者相比，HbeAg阴性患者自发HBsAg血清清除的几率更高这一结果相吻合。因此，根据纳入患者的特征不同(其年龄、性别、HBV-DNA、HBsAg水平等)，对各项研究的HBsAg的清除率有着显著的影响，这也许是不同研究中所呈现出的不同HBsAg清除率的根本原因。

2.2. 通过服用核苷类似物实现临床治愈

核苷类似物(NA)作为抗病毒药物可长期抑制病毒复制，但目前使用NA类药物的患者很少能实现HBsAg血清清除 [7]。关于NA治疗后HBsAg清除率的相关研究相对较少，Xu等人在2021年发布的一项国际多中心队列研究中，针对在没有基线癌症的情况下开始ETV或TDF治疗的慢性乙型肝炎患者。观察患者HBsAg血清清除率，此项研究共纳入4769名患者，中位随访时间为5.16年。结果显示：58例患者出现HBsAg清除率，10年累计发病率为2.11%，其年发病率只有非常低的0.22% [8]。在Gian的以一项回顾性研究中，招募了101名接受NA治疗的CHB患者(HBeAg阴性，n = 86)。接受1年NA治疗后11名患者失去了HBsAg (年发病率 = 1.8%)。这比与Xu的清除率明显升高。此外在此实验中，观察到基线HBsAg值 < 2.00 Log IU/mL与接受ETV或TDF治疗的CHB患者队列中的HBsAg丢失显着相关 [9]。甚至，Fumitaka等人回顾性评估了1094名慢性乙型肝炎和肝硬化患者，在此项研究中，作者计算了10年内的累计血清清除率，1~10年的血清清除率分别为0.2%、1.0%、1.6%、2.5%、2.9%、3.1%、3.3%、3.3%、3.7%和3.7%。在此实验中，也同样提到：较低的HBsAg基线水平和hbeag阴性患者对于HBsAg清除率起着至关重要的作用 [10]。总体而言，NA治疗后的年清除率在0.22%~1.8%之间，并且，随着治疗时间的延长，慢乙肝患者的HBsAg清除率逐渐增加，NA治疗后10年的HBsAg累积清除率可达2.11%~3.7%。

2.3. 通过单独或联合使用干扰素实现临床治愈

由于普通干扰素(IFN-α)半衰期较短，需要每周三次肌肉注射，或隔日肌肉注射。这是许多病人难以长期坚持使用普通干扰素治疗的原因，而长效干扰素(pegIFN-α)是在干扰素的基础上加用了聚乙二醇。药物半衰期延长，只需要每周一次皮下注射，且PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率 [11]，遂目前大部分患者可接受使用PegIFN-α作为实现乙肝临床治愈的主要途径。在ZHOU的一项随机对照试验中，在单独接受peg-IFN治疗的HBeAg阳性患者中，高达36.3%的患者在免治疗随访期间表现出HBsAg丢失，相较于前文NA类药物的HBsAg丢失率明显增加 [12]。APASL乙型肝炎管理临床实践指南建议将PegIFN和具有强效病毒抑制的NA作为首选抗病毒治疗，而Peg-IF的使用可抑制乙肝病毒(HBV)蛋白合成并减少肝内共价闭合环状DNA (cccDNA)，从而诱导乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失而实现临床治愈 [13]。尽管口服NA类药物治疗有效抑制了乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎患者的病毒复制，但HBeAg/HBsAg丢失或血清转换率仍然很低 [7]。许多研究人员试图使用各种组合来提高疗效，例如“联合序贯治疗、联合后换用治疗、加用治疗”等 [14]。而在Sang的一项随机对照试验中，740名慢性乙型肝炎患者被随机分配接受以下四种治疗方式：TDF + Peg-IFN联合使用48周，TDF + Peg-IFN使用16周后单独使用TDF至32周，单独使用TDF 120周，或单独使用Peg-IFN 48周(D组)。在72周时，联合使用48组中的受试者中有9.1%的受试者实现了HBsAg清除，联合使用两种药物后再单独使用TDF至32周的受试者中有2.8%的受试者实现了HBsAg清除，单独使用Peg-IFN的受试者也有2.8%的受试者实现了HBsAg清除，而在单独使用TDF的受试者中暂未观察到HBsAg清除。这些结果表明，仅在Peg-IFN治疗时出现HBsAg清除率，且在TDF + PegIFN联合治疗48周的患者中清除率最高 [15]。而在2018发表的一项随机、多中心研究中显示，在短期(24周)内，单独使用干扰素组的患者与干扰素联合ETV序贯治疗的患者其HBsAg清除率无明显差异 [16] [17]。以上实验由于不同特征的患者、不同的疗程和不同的治疗策略，清除率在每个实验中均存在一定的差异。总而言之，干扰素总体HBsAg清除率显著高于自发清除和NA单药治疗的HBsAg清除率，且NA和PegIFN联合治疗比PegIFN单独治疗的HBsAg水平下降幅度更大 [18]。但Peg-IFNα所带来的副作用和经济负担对于许多患者来说也是其拒绝使用干扰素的首要原因。因此，使用Peg-IFN作为治疗手段时应更加个体化，而不是拘泥于一个固定的疗程。把临床治愈作为目标，根据不同的患者制定不同的疗程可提高治疗效果，从而使患者获得更高的效益。

3. 慢乙肝患者实现临床治愈后的临床结局

HBsAg丢失的优势可以从自发或药物治疗引起的HBsAg血清清除中获得持续的DNA抑制从而降低肝癌的风险。对于追求HBsAg血清清除这一目标来说，其根本目的是为了降低HCC的发生风险和改善预后。据报道，自发性HBsAg丢失后患者的长期预后，无论是代偿或失代偿期肝硬化乃至肝癌可明显改善 [19] [20]。然而，在既往一项替诺福韦和阿德福韦酯48周随机双盲比较实验中发现HBsAg丢失与肝硬化改善无关 [21]，这表明需要更长时间的随访来证明HBsAg丢失与肝硬化改善这一益处。

2010年的一项前瞻性研究表明，相较于仅实现HBV DNA抑制和HBeAg血清转化的患者的HCC发病率：195.7/100,000人/年，HBsAg清除后的HCC发病率为36.8/100,000人/年。实现HBsAg清除后可明显降低HCC的发病率 [22]。同时，在1997年至2012年期间的一项回顾性研究中，随访了3464例已实现HBsAg清除的患者，其中19例患者发生肝细胞癌(年率：0.55%)。并发现肝硬化、男性和HBsAg血清清除时的年龄 ≥ 50岁与HBsAg清除后发生肝细胞癌独立相关。肝硬化患者和无肝硬化患者的肝细胞癌年发病率估计分别为2.85%和0.29%。在非肝硬化患者中，男性患者的肝细胞癌年发病率高于女性(分别为0.40%和0%)，并且所有肝细胞癌都是在50岁以后发生的 [23]。无论是自发性还是药物治疗所发生的HBsAg清除在大部分患者中是持久的，发生HBsAg清除后，随着时间的延长，大多数患者可产生抗-HBs。并且，使用干扰素抗病毒患者与使用NA治疗或自发性HBsAg丢失的患者相比，其产生的抗HBs似乎更高 [24]。

同时在最近的一项研究中，表明了HBsAg清除与HCC患者肝切除术后的远期肝癌复发风险降低独立相关，相比于持续HBsAg阳性者，HBsAg清除者的术后肝癌远期复发风险降低了38% [25]。据研究表明，自发清楚和NA药物清除的HCC发生率并无明显差异 [26] [27]。因此，综合以上研究，与HBsAg阳性患者相比，实现HBsAg清除的患者具有更佳的预后。HBsAg的清除可使肝脏的生化指标、病毒复制和肝脏纤维化的改善，并显著降低HCC的风险。然而，实现了HBsAg清除后并不是一劳永逸的，虽然表面抗原清除后的HCC发生率可明显下降，但在已清除的患者中，HCC仍有可能发生。在KIM的研究中已指出在实现HBsAg清除后的患者HCC相关的危险因素包括肝硬化、男性、HBsAg清除时年龄 ≥ 50岁。对于有以上一种或多种危险因素的高危患者在实现乙肝临床治愈后更应该提高警惕，仍然需要定期复查，复查频率目前暂无一个统一的建议。以上危险因素更加表明，在病程早期，且没有肝硬化的情况下，实现HBsAg清除后可获得更好的收益。

4. 讨论

因HBsAg丢失后可使肝硬化及HCC发展风险明显降低，慢性肝炎的功能性治愈对于目前来说是我们追求的首要目标，也是实现全球消除乙型病毒性肝炎的一大步飞跃。就目前研究来看，无论是自动清除还是NA药物干预，HBsAg清除发生率都非常的低，但在Peg-IFN的治疗中，其HBsAg清除率较前两种方式有明显的提升，核苷类似物联合Peg-IFN或Peg-IFN的附加或治疗甚至会带来更高的HBsAg清除率。在实现了HBsAg丢失的患者可使HCC发生率明显降低这一基础上，我们更加需要强调早期无肝硬化的患者尽可能获得HBsAg血清清除的重要性。

令人惋惜的是，虽然干扰素的面世使得HBsAg清除率明显提升，但大多数感染者想要实现功能性治愈仍然是一个难以达到的终点，这使我们需要急迫研发全新的高效并且安全的抗病毒药物，旨在全面提高所有慢性乙型肝炎感染者的临床治愈。我们可以相信，在未来将有更多的新型药物可以使更多的慢性乙型肝炎感染者患者实现临床治愈。

NOTES

^*通讯作者。