完全内生型肾肿瘤治疗的研究进展

Progress in the Treatment of Completely Endogenous Renal Tumor

摘要: 完全内生型肾肿瘤是一类高度复杂的肾肿瘤，其局限于肾实质内，并且不凸出肾脏表面。此类肾肿瘤的治疗较复杂，尤其是手术治疗存在较大困难。本文将对完全内生型肾肿瘤的相关治疗方法，包括肾根治切除术、保留肾单位手术、微创消融手术、监测治疗等研究进展进行总结，以了解这些治疗方案的安全性和有效性。

Abstract: Complete endogenous renal tumor is a highly complex type of renal tumor. It is completely encap-sulated by normal renal parenchyma and not protruded from the renal surface. The treatment of such renal tumors is complex, especially the surgical treatment. This article will summarize the re-search progress in the treatment of completely endogenous renal tumors, including radical ne-phrectomy, nephron-sparing surgery, minimally invasive ablation and active surveillance treat-ment, so as to understand the safety and effectiveness of these treatment schemes.

1. 引言

完全内生型肾肿瘤最初被定义为完全被正常肾实质包裹的肾肿瘤，在肾脏表面不能观察或触及到肿瘤位置及边缘 [1] 。虽然完全内生型肾肿瘤大多数体积较小，但是其RENAL评分较高，手术治疗更加困难 [2] [3] 。此外，内生型肾肿瘤往往所处的肾内位置较深，并与集合系统及重要血管的距离更近，这进一步增加了手术治疗的难度 [4] 。探究针对完全内生型肾肿瘤的治疗方法，始终是泌尿外科医生努力追寻的目标。

随着医疗技术的进步，内生型肾肿瘤的治疗方法不断涌现，包括肾根治切除术(Radical nephrectomy, RN)、保留肾单位手术(Nephron-sparing surgery, NSS)、微创消融手术、监测治疗(AS)等。本文将完全内生型肾肿瘤的治疗方法归纳总结如下。

2. 保留肾单位的手术

对于早期局限性肾肿瘤，外科手术干预仍为治疗的金标准。长久以来，RN被公认为治疗肾癌的方法，占据了肾肿瘤外科手术的主导地位。随着微创外科设备的发展以及外科医生技术的成熟，肾部分切除术(partial nephrectomy, PN)逐渐取代RN成为临床局限性肾肿瘤的标准治疗方法。因为PN既可以完整切除肾肿瘤，又可以保留正常肾实质，减少了肾功能损害 [5] 。Patel等表明相对于RN治疗方式，接受PN治疗的患者术后肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)下降更低 [6] 。PN目前是肾肿瘤 ≤ 4 cm患者的公认治疗标准，并且在技术可行的情况下，T1b分期的恶性肾肿瘤患者也同样适用PN治疗 [5] [7] 。对于完全内生型肾肿瘤，PN在治疗过程中需要平衡肿瘤切除与阴性切缘，以最大限度地减少肿瘤周围正常肾实质的损失，更多地保留肾单位、保护肾功能 [8] 。

2.1. 腹腔镜肾部分切除术(laparoscopic partial nephrectomy, LPN)

完全内生型肾肿瘤被正常肾组织包裹，不突出于肾脏实质的表面，所以单纯地从外观很难判断肾肿瘤位置。LPN治疗内生型肾肿瘤的困难之一是无法对完全内生型肾肿瘤进行精准定位。大多数内生型肾肿瘤，术中精准定位肿瘤位置后，其手术的难度与常规肾肿瘤的治疗难度相当 [9] 。LPN术中定位肾肿瘤的辅助技术包括：术中超声、3D打印技术、三维重建技术、近红外线荧光成像技术等，这些肿瘤定位技术的广泛应用，有助于LPN术中精准、快速地定位内生型肾肿瘤，指导肿瘤切除范围，提高切缘安全性，从而使LPN在治疗完全内生型肾肿瘤的技术上更加安全可靠 [10] 。

有研究表明相较于传统的开放性肾部分切除术(open partial nephrectomy, OPN)，LPN治疗肾肿瘤具有创伤小，术后恢复快，术后住院时间短等优点，LPN在肿瘤控制及肾功能保护的方面与OPN有着相似的效果 [11] 。此外，LPN还拥有手术切口小、术后疼痛较小、术中失血更少等优势 [12] 。

Pierro等对11例靠近肾门的内生型肾肿瘤患者行术中超声定位的LPN治疗，所有患者均成功切除肾肿瘤，术中没有患者转换为开放手术，平均热缺血时间为24 min (19~32)，平均手术时间为140 min (110~200)，平均术中出血为270 ml (100~750)，仅1例患者术后切缘阳性 [13] 。邱敏等对33例完全内生型肾肿瘤患者行术中超声辅助后腹腔入路LPN治疗，肿瘤平均直径2.5 cm (1.2~5.0 cm)，手术平均时间155 min (61~314 min)，肾动脉阻断平均时间26 min (11~50 min)，所有患者术后切缘均为阴性，手术最大程度地保留了正常肾实质 [14] 。肖成武等在术中超声定位监测下经腹腔入路LPN治疗28例完全内生型肾肿瘤患者，肿瘤平均直径2.7 cm (2.1~3.6 cm)，肾肿瘤评分8.5 ± 0.6分(8~10分)，肾动脉阻断平均时间25 min (19~33 min)，术中均成功切除肾肿瘤，术后随访均未发现肿瘤复发及转移 [15] 。总之，在超声等肿瘤定位技术辅助下，LPN治疗完全内生型肾肿瘤是安全高效的。

2.2. 机器人辅助肾部分切除术(robotic-assisted renal partial nephrectomy, RAPN)

RAPN在肾肿瘤的治疗中属于不断发展和扩大的领域。RAPN拥有高分辨率、三维放大视觉、高度灵活性的优势，并且可以减少组织接触，从而降低术中感染的风险 [16] 。随着临床医师对RAPN应用临床经验的增加，越来越多的临床医生用其治疗完全内生型肾肿瘤等复杂性肿瘤。Long等研究表明，与LPN相比，RAPN使肾功能评分较高(≥7)的复杂肿瘤患者术中转化为根治性肾切除术的风险显著降低，并降低患者术后GFR的恶化率 [17] 。也有研究表明，相对于LPN治疗肾肿瘤，应用RAPN技术可以减少手术时间、热缺血时间，缩短患者住院时间 [16] 。

Zhang等在2020年报道了29例内生型肾肿瘤患者(69%为完全内生型肾肿瘤)均在术中超声定位下接受RAPN手术治疗，所有患者均成功切除肾肿瘤，术后切缘均为阴性，并且在平均21.3个月的随访期间均无肿瘤复发 [18] 。RAPN的优势还体现在治疗内生型肾肿瘤时可以结合其他定位技术。Simone等对10例完全内生型肾肿瘤患者应用RAPN治疗，术中结合了改良的荧光成像技术，即：术前超选择性地对供应肿瘤的第三或第四动脉分支插管，然后注入吲哚菁绿与碘油混合物，使内生型肾肿瘤显影。10例完全内生型肾肿瘤患者均通过无钳夹式RAPN成功切除肾肿瘤，中位手术时间为75分钟(65~85)；平均估计失血量为250 ml (200~350)，围手术期均顺利，所有患者的手术切缘均为阴性 [19] 。Porpiglia等在RAPN术中结合超精准三维重建技术，对解剖复杂性的肾肿瘤进行定位，可以更精准地辅助夹闭肿瘤供血动脉，减少正常肾实质缺血，保护肾功能 [20] 。对于RAPN治疗内生型肾肿瘤，有研究表明经腹膜入路和腹膜后入路的治疗效果都很好且没有差异性 [21] 。陈璐瑶等报道，对于治疗完全内生型肾肿瘤，RAPN和LPN两种手术方式在手术时间、术中出血量、患者术后住院时间等方面没有显著差异，但是RAPN相较于LPN拥有较短的热缺血时间，并且通过RAPN可以降低治疗完全内生型肾肿瘤的手术难度 [22] 。

RAPN也有其局限性：陡峭的学习曲线以及缺乏术者触觉反馈，潜在的增加了不必要的器官损伤等并发症风险，这可能会影响手术效果 [16] 。综上，RAPN治疗完全内生型肾肿瘤是安全可靠的，结合相关的新技术可以使得RAPN的手术效果更好。随着机器人技术的不断进步，RAPN凭借微创性、灵活性和精准性等优势，可能会成为治疗内生型肾肿瘤等复杂性肿瘤的主要技术。

2.3. 开放性肾部分切除术(open partial nephrectomy, OPN)

传统上，OPN是完全内生型肾肿瘤的首选手术方式，因为OPN可以利用直接的术中视觉和触觉反馈来确定肿瘤部位和切除区域，并且OPN术中具有充足的手术操作空间以及通过手动按压快速止血的优势 [23] 。考虑到术后恢复、手术创伤及美容外观等因素，OPN在治疗小体积肾肿瘤的方面已经逐渐被LPN和RAPN取代 [18] 。但是对于难治性复杂性的完全内生型肿瘤而言，必要的开放手术不可避免。因为开放性手术有足够空间暴露，便于切除肿瘤且利于止血和缝合。

Zapala等研究报道了17例完全内生型肾肿瘤患者与29例外生型肾肿瘤患者进行OPN治疗，结果显示两组患者在热出血时间、住院时间、术后并发症及切缘阳性方面均无显著差异 [24] 。卢永宁等对24例完全内生型肾肿瘤患者应用经腰小切口OPN治疗，经腰小切口即经11肋间取长约7~9厘米的平行肋切口，所有患者均成功切除肾肿瘤，肿瘤平均最大直径(3.3 ± 0.6) cm，平均手术时间(113 ± 16) min，平均肾动脉阻断时间(31 ± 6) min，平均术中失血量(102 ± 46) ml，所有患者术后手术切缘均为阴性，术后长期随访均未发现复发及转移 [25] 。

总之，在LPN和RAPN治疗复杂性内生型肾肿瘤的技术上仍具有较高挑战性的情况下，OPN在治疗更为复杂的完全内生型肾肿瘤时可能是一个更好的选择。

3. 肾根治切除术(Radical nephrectomy, RN)

因为PN可以完整切除肾肿瘤的同时保留正常肾实质，所以PN逐渐取代RN成为临床局限性肾肿瘤的标准治疗方法 [5] 。但是对于完全内生型肾肿瘤等复杂性肿瘤的治疗，RN可作为补救性手术方式。如果NSS在术中无法彻底切除内生型肾肿瘤，则可以术中转换为RN的治疗方式。此外，如果NSS术后肾肿瘤切缘阳性或肿瘤复发，患者可以再接受RN治疗。陈永辉等应用LPN治疗65例内生型肾肿瘤患者，其中1例术后三个月复查CT发现肿瘤残余，之后给予患者行RN治疗 [26] 。因此，对于NSS治疗过程中不顺利或者无法治疗的解剖结构更复杂的完全内生型肾肿瘤患者，以及经NSS治疗后患者存在阳性切缘或肿瘤复发的情况下，RN是一种可选择的治疗方式。

4. 微创消融手术

随着影像学和微创技术不断发展，冷冻消融(cryoablation, CA)和射频消融(Radio frequency ablation, RFA)等能量型组织消融技术正在被广泛使用于肾肿瘤的治疗。消融治疗肾肿瘤可经腹腔镜或经皮穿刺完成，两种方式在并发症发生率、肿瘤复发率、总生存率、肿瘤特异性生存率等方面均没有差异 [27] 。

NSS治疗完全内生型肾肿瘤的过程中通常需要在体内精确的解剖和复杂的再缝合重建，加上热缺血时间的限制，这使得该手术难度较高。而微创消融治疗是让肿瘤组织在原位被破坏，从而避免了手术过程中因肾脏热缺血和手术切除引起的并发症，同时具有与常规手术切除相当的肿瘤结果 [28] [29] 。

与传统的肾部分切除术相比，微创消融手术治疗肾肿瘤还存在争议。有研究显示肾部分切除术在肿瘤局部复发率等方面优于消融治疗 [28] 。也有一部分研究表示肾部分切除术与消融治疗肾肿瘤在肿瘤控制效果、术后并发症发生率、术后患者肾功能等方面没有差异 [30] [31] 。近期有研究表明微创消融治疗与LPN有相似的远期肿瘤学效果 [32] 。

Pandolfo等研究团队比较了RAPN和经皮穿刺消融治疗完全内生型肾肿瘤的结果。他们报道了152例完全内生型肾肿瘤患者，其中60例接受了RAPN治疗，92例接受了经皮穿刺消融治疗。两种治疗方式相比，术后早期慢性肾病(Chronic kidney disease, CKD)发生率及肿瘤复发率等方面无明显差异；但是相对于RAPN治疗组，经皮穿刺消融治疗组的手术时间更短，术后并发症发生率更低 [29] 。这表明了微创消融手术治疗完全内生型肾肿瘤是安全有效的。

4.1. 冷冻消融(cryoablation, CA)

CA是利用高压氩气作为媒介进行冷冻，通过快速冷却的低温探头使肿瘤组织的温度迅速降到−140℃以下，然后再利用高压氦气迅速升温至30℃~35℃。在降温和复温循环的过程中，可以引起肿瘤细胞脱水、酶的活性丧失和细胞膜破裂等，从而导致肿瘤细胞死亡 [33] 。

由于完全内生型肾肿瘤更靠近肾脏血管和集合系统，应用CA治疗此类肿瘤可能具有挑战性。有研究建立动物模型，对15头猪进行双侧肾内部CA治疗，结果显示CA有效地破坏了目标肾实质，而相关肾脏尿路上皮保持完整，没有发生纤维化 [34] 。这表明CA可以治疗与肾集合系统密切相关的完全内生型肾肿瘤。Park等利用腹腔镜肾冷冻消融术(laparoscopic renal cryoablation, LRC)结合术中超声对14名患者的15例内生型肾癌进行治疗，所有患者均成功进行LRC治疗，平均肿瘤大小为2.8 cm (范围1.7~3.7 cm)，平均手术时间为169.7分钟(范围110~220分钟)，在平均为32.6个月(范围为12~51个月)的随访时间中，仅1名患者发现肿瘤复发；在Park等研究中表明LRC可以通过术中超声更精确地定位完全内生型肾肿瘤，从而使冷冻探头更好的发挥作用 [33] 。

一项经皮穿刺肾冷冻消融术(percutaneous renal cryoablation, PRC)治疗完全内生型肾肿瘤的研究数据显示，46例患者通过PRC治疗了47个肾肿块，平均影像学随访54个月中，其中40例(87%)成功治疗，无局部复发 [35] 。对于CT引导PRC治疗显影不良的内生型肾肿瘤时，Michimoto等提出使用无水乙醇和碘化油的混合物通过导管对肿瘤供血动脉进行栓塞。内生型肾肿瘤通过该混合物经导管动脉栓塞后，肿瘤在未增强CT上显示为高密度成像，以此可清晰显示肿瘤边缘以及消融治疗的安全范围。Michimoto等利用该技术对16例内生型肾肿瘤患者行CT引导的PRC治疗，所有患者均成功进行消融治疗，其中仅1例患者在平均15.4 ± 5.1个月的随访期间出现局部肿瘤复发 [36] 。

CA治疗完全内生型肾肿瘤是一种相对安全的手术，并发症和局部肿瘤控制率可接受。考虑到NSS治疗内生型肾肿瘤需要缝合和重建技术以及严格限制热缺血时间，CA可能是治疗内生型肾肿瘤可行的替代治疗方法。但是还需要进行长期随访研究，以确定这种治疗的持久疗效。

4.2. 射频消融(Radio frequency ablation, RFA)

RFA是利用波长为300~500 kHz的射频电流，通过射频针使周围组织带电粒子高速摩擦、震荡产生60℃~110℃高温，使得蛋白变性、细胞凋亡及凝固性坏死，从而灭活肿瘤细胞 [37] 。RFA与CA治疗肾肿瘤相比，两者在总生存率、肿瘤特异性生存率、无复发生存率及并发症发生率等方面均没有差异 [38] 。

对于cT1期肾肿瘤患者，RFA是一种有效的治疗方案，其与PN有相似的肿瘤控制效果、术后并发症发生率和患者长期生存率，并且RFA可以比PN更好地保护肾功能 [39] [40] 。Marshall等利用外围光纤温度监测辅助RFA治疗了41例内生型肾肿瘤。他们在术中利用CT或腹腔镜超声引导，将400 um的温度纤维监视器放置在肾脏肿瘤的上、下、外侧和内侧边缘的5 mm处，以及肿瘤临近的输尿管或肾盂的位置；显示器可以在消融期间连续实时地显示相关部位温度，以保障正常肾组织不会受到高温损伤。该研究的41例内生型肾肿瘤中，38例(92.7%)通过单次RFA治疗获得成功 [41] 。RFA借助外围光纤温度监测可以大大提高治疗完全内生型肾肿瘤的安全性。目前还需要大样本随机对照研究和长期随访观察来进一步表明RFA的有效性。

5. 积极监测(active surveillance, AS)

AS是通过连续的影像学(超声、CT或MRI)检查对肾肿块大小进行密切监测，并对随访期间有临床进展的肾肿块进行干预治疗 [42] 。AS根据肾肿块的增长来定义进展，并将其作为积极治疗的触发因素(每年增长率超过0.5 cm和/或肿瘤绝对大小 > 4 cm) [43] 。AS主要优势体现在：保护肾功能、安全的肿瘤结果、无手术并发症以及保障患者生活质量 [44] 。AS治疗肾脏肿块是对患者进行初级干预的一种安全替代方案，并且对存在严重合并症的老年患者会带来更多的益处 [42] 。AS治疗更适合于小肾肿块(≤4 cm)，因为小肾肿块往往是惰性的，生长速度缓慢(每年1~3毫米)，并且转移风险相对较低(1%~3%) [45] 。此外，AS还需要患者有较高的依从性，只有当患者了解并愿意接受相关的肿瘤风险时，AS才可顺利进行。

被诊断为完全内生型肾肿瘤的患者中，如果肾肿瘤为局限性且体积较小，而且患者存在高龄、严重合并症、预期寿命有限或围手术期疾病死亡率较高等情况；这些患者可能不适合进行手术治疗，对于此类患者采取AS治疗完全内生型肾肿瘤是很有必要的。

6. 小结

肾根治切除术、保留肾单位手术、微创消融等手术方式在治疗完全内生型肾肿瘤中都呈现出良好的肿瘤学结果；积极监测也适用于一部分特定的完全内生型肾肿瘤患者。至于选择何种治疗方法，需要结合患者基本临床资料和肿瘤特点进行判断。探索更加高效、安全、经济的治疗方式以提高完全内生型肾肿瘤的治疗效果具有重要意义。随着科学技术的进一步发展，多种治疗方式结合的手段将可能成为完全内生型肾肿瘤的有效治疗措施。

NOTES

^*通讯作者。