自身免疫特征间质性肺病研究进展

Advances in Clinical Research of Interstitial Lung Disease with Autoimmune Characteristics

摘要: 具有自身免疫特征的间质性肺病(IPAF)是一组在自身免疫抗体和肺部高分辨CT上都具有典型的结缔组织病(CTD)临床表现的疾病。在间质性肺病(ILD)的临床诊断和治疗中，发现有相当数量的患者同时具有类风湿免疫病的自身抗体和肺部CT表现，但却不符合CTD的诊断标准。2015年，IPAF的诊断标准出台，为管理和分类这些患者确立了方向和参考标准。本文回顾了IPAF在诊断标准、临床特征和治疗方面的研究进展。

Abstract: Interstitial lung disease with autoimmune features (IPAF) is a group of diseases with typical clinical manifestations of connective tissue disease (CTD) on both autoimmune antibodies and high- resolu-tion CT of the lung. In the clinical diagnosis and treatment of interstitial lung disease (ILD), it is found that a considerable number of patients have both autoantibodies of rheumatoid immune disease and lung CT manifestations, but they do not meet the diagnostic criteria of CTD. In 2015, diagnostic criteria for IPAF were introduced, which established direction and reference standards for the management and classification of these patients. This article reviews the advances in diag-nostic criteria, clinical features, and treatment of IPAF.

1. 引言

间质性肺病(Interstitial lung disease, ILD)的特点是肺间质组织的炎性渗出和纤维化改变，肺间质损伤主要发生在肺泡上皮和血管内皮基底层，并可扩散到周围区域，如气道和血管。ILD非常特殊，可分为多种类型，其中结缔组织病(Connective tissue disease, CTD)引起肺间质组织的炎性渗出及纤维化改变，被归类为结缔组织病相关的间质性肺病(CTD-ILD)。 [1] [2] 由于发病机制尚不清楚，目前仍缺乏统一标准的临床特征表现和治疗规范。一般来说，ILD可与所有类型的CTD相关联，其关系可归纳为三类：1) 已患有CTD的患者出现ILD的特征；2) ILD是CTD的初始或唯一表现；3) 具有部分自身免疫性症状，但不符合现有的CTD的诊断标准，这类患者过去更有可能被误诊为特发性肺间质性纤维化 [3] (Idiopathic interstitial pneumonia, IIP)，直到2015年，这类疾病才被明确被归类为“具有自身免疫特征的间质性肺炎病(Interstitial lung disease with autoimmune characteristics, IPAF)” [4] 。

2. 概述

ILD是一组影响肺实质的疾病的总称，病变涉及肺泡实质和细支气管，以慢性或急性炎症症状为特征，可逐渐发展为肺间质纤维化。这类疾病中的IIP的诊断，必须排除各种已知的间质性肺病的原因，如CTD、药物的毒副作用和环境暴露等。一些研究表明，大约25%的IIP患者有一些不太明显的自身免疫性疾病的临床特征，但仅仅这些症状并不足以确诊为已知类型的ILD，也不符合明确的结缔组织病(CTD)的诊断标准 [5] 。过去，人们提出了许多完全不一致的命名来对这些病人进行分类，但名称的不统一限制了对该疾病的研究和更好的理解，因此欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)在2015年成立了一个“未分化CTD-ILD工作组”，提出了具有自身免疫特征的间质性肺病(Interstitial lung disease with autoimmune characteristics, IPAF)的名称，及其研究类别的分类标准 [6] [7] 。

3. IPAF的诊断标准

IPAF的诊断标准是：1) 通过高分辨率CT(HRCT)和/或肺组织活检明确诊断为间质性肺病；2) 排除一些已知原因的间质性肺病；3) 没有明确诊断为现有的CTD疾病；4) 以下三项：临床表现、血清学和形态学特征，至少要其中两项中各有一个小类别符合。该诊断标准结合了临床表现、血清学和影像学特征。具体细节见表1。

4. IPAF的临床特征

目前，许多国内和国际学者正在对IPAF的临床特征进行广泛研究。原庆等 [9] 人筛选了41名符合IPAF

Table 1. Diagnostic criteria of IPAF [8]

表1. IPAF诊断标准 [8]

诊断标准的患者，其中大多数是女性(68.29%)和吸烟者(29.26%)，发现最常见的临床表现是多关节晨僵超过60分钟(41%)，技工手(31%)和雷诺现象(14%)，影像学上的表现以NSIP模式为主(63.4%)，其中部分患者(14.6%)还可同时伴有OP模式的表现，具有UIP、肺气肿等影像表现。血清学表现自身抗体主要表现为抗核抗体阳性、类风湿因子 ≥ 2倍正常值、抗CCP抗体阳性、抗SS-A抗体阳性和抗RO-52抗体阳性的形式出现，其中抗核抗体主要表现为高滴度均质型抗体(>1:1000)。

郑雅文等人 [10] 分析了115例符合诊断标准的患者发现，IPAF好发于女性(62.61%)，发病年龄为(60.03 ± 11.15)岁，主要的自身免疫相关临床表现是炎性多关节炎或晨僵(20.87%)，其次是雷诺现象(7.83%)，而血清学表现主要是以ANA阳性(46.96%)和抗SS-A (Ro)抗体(45.21%)阳性为主。肺部的HRCT影像显示，NSIP模式是IPAF最常见的形态学表现(68.70%)。

Chartrand等 [11] 人对既往符合IPAF诊断标准的56例患者进行回顾性分析，结果表明这些患者大多数是女性(71%)和非吸烟者(68%)。最常见的临床特征是雷诺现象(39%)，手指远端皮肤出现裂纹(29%)，Gottron征(18%)和炎性关节病(16%)。最常见的血清学特征是抗核抗体(ANA)阳性(48%)、抗Ro (SS-A) (43%)和抗tRNA合成酶抗体(36%)阳性。而最常见的影像学模式是NSIP模式(57.1%)，其次是NSIP伴组织性肺炎(18%)，而普通间质性肺炎所占比例仅为9%。

在Ferri [12] 等人对35名符合诊断标准的IPAF患者的分析中，最常见的临床特征是雷诺现象(74%)、超过60分钟的晨僵和/或关节炎(48%)和手指水肿(33%)，而最常见的血清学特征是抗核抗体阳性 ≥ 320 (或任意滴度的核仁型或着丝点型) (47.82%)，其他常见的自身抗体是抗合成酶抗体(17%)、抗CCP抗体和抗SS-A抗体(9%)。在这些IPAF患者中，肺部高分辨CT观察到的最常见的模式是NSIP (24名患者，53%)和UIP模式(确定或可能) (16名患者，28%)，其中4名患者同时有肺气肿症状，9名患者(20%)有重叠的NSIP和OP类型。

在对符合IPAF诊断标准的72名患者的回顾性分析中，Oldham等人发现雷诺现象(27.8%)是最常见的临床表现，其次是持续60分钟以上的晨僵(17.4%)和技工手(10.4%)。最常见的血清学表现是ANA抗体 ≥ 1:320 (或任意滴度的核仁型或着丝点型) (77.6%)，抗SS-A抗体阳性(16.6%)和类风湿因子 ≥ 2倍正常值(13%)。在影像学形态上，31.9%的患者在肺部HRCT上显示为NSIP模式，在进行了肺组织活检的患者中，分别有22.9%和16.9%的患者在肺部组织病理学上显示为NSIP和OP模式。内在气道疾病是最常见的多室疾病(22.2%)，其次是胸膜疾病(12.5%)和肺血管疾病(18.8%) [13] 。

综上所述，目前国内外的这些研究表明，在肺外体征方面，雷诺现象和晨僵是IPAF最常见的临床表现；在肺部影像方面，NSIP和UIP模式是最常见的模式，但二者也是CTD-ILD的常见影像表现类型；在血清学特征方面，高滴度的ANA和RF才能与IPAF的诊断和分析关系更细更密切。上述所有研究都应用了IPAF的诊断标准，尽管每个研究都可能存在有偏差，但它们还是总结出了IPAF的一些重要临床特征。由于IPAF同时具有ILD和自身免疫的特点，并且有可能发展为CTD-ILD，目前有一些研究 [14] 提出疑问：IPAF和CTD-ILD是两种不同的疾病还是同一种疾病的不同进展阶 [15] [16] ？这些都需要更多的临床数据来研究和分析。通过临床对IPAF的临床特征、血清学和形态学进行系统的研究和分析，可以观察到IPAF的各种特征性临床表现，这对更好地明确诊断和有效的治疗IPAF具有重要意义 [12] [17] 。

5. IPAF的治疗

关于IPAF的治疗和预后的研究目前还很缺乏，仅限于一些案例研究，需要更进一步扩大研究范围以确定IPAF的最佳治疗方案。根据目前治疗其他类型ILD的经验来说，肺功能锻炼、氧疗和预防感染等都是很重要措施 [18] 。大量国内外临床研究表明，作为新一代抗纤维化药物的代表的吡非尼酮在ILD患者的治疗中发挥了重要作用，它能够抑制和延缓肺组织病变的发展，改善肺功能状态，有效提高ILD患者的治疗效果和生存率。在一项关于未分类ILD的研究中 [19] [20] 显示，使用环磷酰胺可显著改善患者的肺功能，在该研究中有一部分患者符合IPAF的诊断标准，这表明IPAF患者也可能从免疫抑制剂的治疗中获益。目前，对CTD-ILD患者的主要治疗方法是糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用的方法，可加入适当剂量的抗纤维化药物以抑制肺功能的恶化。用药的剂量因人而异，取决于患者自身疾病的类型。目前常用的主要治疗药物包括糖皮质激素和免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)、大环内酯类药物(如红霉素、西罗莫司)、抗纤维化药物(如尼达尼布、吡非尼酮、秋水仙碱)、抗氧化剂和分子靶向药物(白介素-1和内皮素受体拮抗剂)等 [21] 。有研究结果表明霉酚酸酯可以很好的改善患者的肺功能 [22] ，McCoy等人 [23] 筛选了52名IPAF患者，治疗组的28名患者平均接受霉酚酸酯治疗22个月，结果很好的印证了这一结论。尼达尼布是一种具有抗纤维化作用的酪氨酸激酶抑制剂，已被临床用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，有研究发现其还可以减缓系统性硬化症相关ILD的病情进展 [24] 。另一种抗纤维化药物吡非尼酮，目前已作为治疗CTD-ILD的主要药物运用于临床 [8] [25] 。张萌 [26] 对比研究了IPF组及IPAF组各15例患者同时口服吡非尼酮前后外周血血清中KL-6的水平，研究表明吡非尼酮对二者均有明显的治疗效果，且两组间的治疗效果无明显差异。目前这两种抗纤维化药物都已在未分类的ILD(包括IPAF)和具有肺纤维化表现的ILD患者中进行了治疗研究 [27] 。结合目前现有的研究结果来看，抗纤维化药物对IPF有效，大概率对IPAF也有效 [26] [28] 。

总之，目前对于IPAF患者的治疗方案主要是经验性地应用糖皮质激素与免疫抑制药物，主要是环磷酰胺，用药方式基本为初始大剂量冲击治疗，然后逐渐减少药量的方式。而尼达尼布和吡非尼酮等抗纤维化药物可能是目前治疗具有肺纤维化表现IPAF患者的主要药物 [8] 。通过研究可以发现在治疗方面，IPAF和CTD-ILD之间存在一定的相关性，但由于缺乏临床数据，IPAF患者的治疗在药物剂量方面没有明确的统一标准，还需要进一步研究和分析。

6. 小结与展望

随着间质性肺病患者的数量逐年上升，在ILD患者中占有很大比例的IPAF患者也逐渐增多，IPAF的统一命名和诊断标准的提出具有重要意义，它为今后该病的研究奠定了重要的基础，并为其病理机制的研究建立了初步平台。尽管IPAF比以前的命名(如未分化结缔组织病相关性肺间质病变(UCTD-ILD)，肺部优势性结缔组织病(LD-CTD)等 [29] )和诊断标准更全面、更具有包容性，并且可以暂时应用以往自身免疫疾病的临床处理与治疗的经验，但目前IPAF的诊断标准只是在小范围群体的研究中得出的结果 [30] ，而且目前IPAF的诊断标准在实践中并不灵活 [8] ，故其还需要大量的临床研究验证并及时修正更新。值得注意的是，工作组没有提出IPAF的新临床标准。值得重视的是，工作组并没有提出明确的针对IPAF的管理治疗指南，目前急需对IPAF患者进行前瞻性研究以期获得能应用于临床的诊疗方案。由于IPAF在临床方面的复杂性和缺乏特异性，目前很容易被漏诊或误诊 [28] 。为了加强我们对IPAF的认识，目前的诊断标准有待进一步修改，这都需要进行更多的前瞻性、随机对照临床试验。

NOTES

^*通讯作者。