EPAS1与子痫前期相关性研究进展

Research Progress on the Relationship between EPAS1 and Preeclampsia

摘要: 子痫前期(Preeclampsia, PE)是妊娠晚期的一种严重并发症，是导致母婴死亡的主要原因之一，对母婴健康造成了极大的威胁。目前，子痫前期的病因尚不完全明确，但大量研究证实低氧应答参与子痫前期的发病过程，而内皮PAS蛋白1 (EPAS1)是调节细胞内氧气代谢的重要因素。EPAS1在调节滋养细胞分化、侵袭以及螺旋状动脉重塑中起着关键作用。因此，进一步研究EPAS1及其相关靶基因在子痫前期发生、发展中的作用，对探索子痫前期的发病机制、预防及治疗该病均具有十分重要的意义。

Abstract: Preeclampsia (PE) is a serious complication of late pregnancy, which is one of the main causes of maternal and infant death and poses a great threat to maternal and infant health. At present, the etiology of preeclampsia is not completely clear, but a large number of studies have confirmed that hypoxia response is involved in the pathogenesis of preeclampsia, and endothelial PAS protein 1 (EPAS1) is an important factor regulating oxygen metabolism in cells. EPAS1 plays a key role in the regulation of trophoblast differentiation, invasion and spiral artery remodeling. Therefore, further study on the role of EPAS1 and its related target genes in the occurrence and development of preeclampsia is of great significance to explore the pathogenesis, prevention and treatment of preeclampsia.

1. 引言

子痫前期(Preeclampsia, PE)是指妊娠20周后出现的以高血压、蛋白尿为主要临床表现的症候群 [1] 。子痫前期的发病率在过去几十年里急剧上升 [2] ，并且每年可造成全世界约7万孕产妇和50万胎儿死亡 [3] 。当前子痫前期的病因尚未完全明确，多数学者认为 [4] 其共同的病理机制为滋养细胞浸润不足导致子宫螺旋动脉重塑障碍，广泛的血管内皮细胞受损所致胎盘缺血缺氧。内皮PAS蛋白1 (Endothelial PAS Domain Protein 1, EPAS1) [5] 被证实是细胞内氧代谢的重要调节因子，它能够对低氧做出快速反应，并调控多种相关靶基因，使细胞适应缺氧的微环境，从而在子痫前期的发生中起着至关重要的纽带作用。因此，本文就EPAS1与子痫前期的相关性进行综述。

2. 子痫前期发病机制的研究进展

子痫前期是妊娠期高血压疾病的常见类型，是多病因、多机制、多阶段发展的复杂病理过程。关于子痫前期的发病机制一直是产科研究的热点问题。此前Redman [6] 提出著名的子痫前期“二阶段模式”学说不断被深化研究，于2014年 [7] 提出更加具体的“六阶段模式”：第一阶段指胚胎着床期，母体出现对胚胎父源基因的免疫耐受不良。第二阶段即胎盘形成期，滋养细胞开始侵入子宫螺旋动脉。第三阶段为胎盘形成异常，出现应激反应。第四阶段为胎盘释放多种损伤因子进入母体血液循环，无临床症状。第五阶段为出现临床症状，可诊断为子痫前期时。第六阶段指螺旋动脉迅速粥样硬化，胎盘灌注进一步减少。漆洪波等 [8] 认为第二阶段为子痫前期发病的关键环节，由于此阶段滋养细胞侵袭螺旋动脉参与胎盘形成，且发生时间早、持续时间长对母胎造成持续损害。由此可见，子痫前期的发生发展与胎盘氧供水平密切相关，胎盘形成期便是探索子痫前期发病机制的关键时期。

3. EPAS1的结构与功能

EPAS1又称为缺氧诱导因子2 (Hypoxia Inducible Factor-2, HIF-2)，1997年由Tian [9] 等在内皮细胞克隆出来。缺氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factors, HIF)广泛存在于哺乳动物细胞中，由缺氧信号调节并参与缺氧诱导的多种基因转录，直接影响低氧环境下细胞的适应能力 [10] 。HIF是由α和β两种亚基组成的异源二聚体，α亚基为受氧浓度调控的功能亚基，而β亚基保持其结构的稳定性 [11] 。HIF包括HIF-1、HIF-2、HIF-3三种亚型，其中HIF-2在较高的氧张力和长时间的低氧暴露中优先稳定 [12] 。常氧时HIF-2α中的氧依赖的降解结构域(Oxygen Dependent Degradation Domain, ODD)被脯氨酰羟化酶结构域(Prolyl Hydroxylase domain, PHD)蛋白识别并羟基化，促进HIF-2α与E3泛素连接酶复合体的VHL蛋白结合并泛素化，继而导致其被蛋白水解酶降解。因此常氧时，细胞内HIF-2α蛋白含量很低。而当细胞处于缺氧状态时，脯氨酸羟化酶失去活性，HIF-2α羟基化受到抑制，致使HIF-2α蛋白不能被识别和降解，从而聚集增多 [13] 。由此推测，缺氧是HIF-2α表达调节的重要因子。氧 [14] 是细胞代谢和信号转导的关键基质，它与细胞的正常生理功能乃至存活都密不可分。而缺氧也是生理过程以及某些病理情况如恶性肿瘤等的基本特征。维持氧稳态最重要的分子机制便是通过EPAS1与缺氧反应元件(Hypoxia Response Elements, HREs)特异性结合，进而诱导相关靶基因的转录，包括血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)、诱导型一氧化氮合酶(NOS₂)、内皮素1 (ET-1)和糖酵解酶类等，从而调控细胞适应缺氧的微环境 [15] 。

4. EPAS1与子痫前期的相关性

目前，治疗子痫前期唯一有效的方法是胎盘的娩出，这意味着胎盘是子痫前期发病的主要因素之一。滋养细胞是胎盘的主要功能细胞，在生理状态下依赖其侵袭浸润能力。随着对滋养细胞侵袭能力调节机制的不断深入研究，发现EPAS1在调节滋养细胞功能中发挥着至关重要的作用。在子痫前期患者的胎盘组织中，由于滋养细胞侵袭能力降低，未侵入子宫肌层中的螺旋动脉，导致这部分血管未发生生理性重铸，继而造成胎盘浅着床以及低灌注，而胎盘缺血再灌注损伤又进一步诱导HIF-2α的表达，从此形成恶性循环，最终导致子痫前期的发生 [16] 。滋养细胞侵袭能力降低亦是多种因素共同作用的结果，其中包括了HIF-2α的表达。李淑丽 [17] 、张烨 [18] 、Liu W [19] 的研究中发现子痫前期患者胎盘组织中HIF-2α表达水平明显升高，并且与病情发展密切相关。张烨 [18] 根据其实验推测HIF-2α-sFlt-1-CAV1通路可能参与子痫前期尿蛋白发生的病理过程。马萌等 [20] 通过动物实验发现重组腺病毒介导的HIF-2α过表达可使SD孕鼠产生子痫前期症状。Qin L等 [21] 研究证实真核翻译起始因子3e/inter 6 (eIF-3e/Int6)为HIF-2α的负反馈调节因子，在缺氧条件下通过泛素/蛋白酶体途径特异性结合并降解HIF-2α，使得子痫前期大鼠高血压和尿蛋白的出现得到了有效抑制。Jadoon等 [22] 发现缺氧诱导BeWo细胞中HIF-2α高表达，并通过上调脂肪酸转运蛋白参与子痫前期的发生。Sasagawa [23] 等使用siRNA或抑制剂分析沉默HIF-2α，证明其在缺氧诱导时上调sFlt-1的作用，sFlt-1通过拮抗VEGF和胎盘生长因子(PlGF)的活性，在一定程度上促进了子痫前期的发生和进展。雷帝等 [24] 研究首次证实了缺氧诱导HIF-2α的表达并抑制滋养细胞侵袭及血管形成能力，从而参与子痫前期的发生。这些发现均提示了EPAS1在缺氧与子痫前期发病之间的潜在作用。为此，深入研究EPAS1与子痫前期的相关性并剖析其具体的调控机制，将有助于实现EPAS1成为子痫前期早期诊断的一个指标以及治疗的新途径。

5. 讨论

随着海拔高度的增加，子痫前期的发生率呈显著上升的趋势，这可能与高原缺氧有关。而青海省地处青藏高原，平均海拔3000米以上，具有高压、低氧等特点。正是在这样长期慢性低氧的环境下，我省子痫前期的发生率居高不下。目前，关于高原慢性缺氧环境中子痫前期的发病机制还处于研究的初阶段。既往研究发现在高海拔地区子痫前期患者胎盘组织中EPAS1表达水平升高，可能与病情发展相关联。所以，后续会通过组织特异性基因敲除术等相关实验，进一步深入研究EPAS1与子痫前期的关系，从而阐述胎盘EPAS1在子痫前期病理生理过程中的具体作用机制，为降低本省子痫前期孕妇及胎儿发病率及死亡率提供理论依据，且EPAS1可能成为预防和治疗子痫前期的新靶点。

NOTES

^*通讯作者。