1. 引言
高原红细胞增多症(High Altitude Polycythemia, HAPC)简称高红症，指在高原低氧环境下，人体外周血红细胞代偿增加，血液粘稠，血流减缓，从而使机体适应高原低氧环境的慢性高原病。随之出现的红细胞破坏释放血红蛋白、血栓形成、不同程度凝血功能异常及广泛脏器缺氧而受损，危害了人群的健康，该病常表现为长期“大红脸”、手指末端粗大、头晕、气短、视物模糊、听力下降及睡眠障碍等，严重时可出现 [1] [2] 全身系统功能紊乱，导致各脏器并发症发生。
2. 发病率
本病多发生在高海拔地区，我国高原地区人群发病率明显高于长三角、珠三角及中部地区。新疆、青海及西藏等地尤为常见，其中青藏高原地区患病率可达1.05%~5.70%。该病无明显发病年龄分布特点，男性较女性多见，所有人群均可发病。有研究发现 [3] 平原地区人群移居高原后发生HAPC较高原世居人群常见，海拔越高发病率越高。也有研究发现 [4] ，HAPC在世居高原的藏族人的发病率(1.21%)显著低于同海拔的世居安第斯人(15%)和移居高原的汉族人(5.59%) [2] ，可能与世居高原的藏族人群因长期生活在高原地区更易适应有关。
3. 诊断标准
3.1. 既往诊断标准
1) 男性：红细胞计数(RBC) ≥ 6.5 × 1012/L、血红蛋白(HGB) ≥ 200 g/L、红细胞压积(HCT) ≥ 65%；
2) 女性：红细胞计数(RBC) ≥ 6.0 × 1012/L、血红蛋白(HGB) ≥ 180 g/L、红细胞压积(HCT) ≥ 60%。
3.2. 现阶段诊断标准
2004年第六届青海国际高原医学和低氧生理学术大会 [5] ，明确提出了HAPC新的诊断标准(又称青海标准)，即男性HGB ≥ 210 g/L，女性HGB ≥ 190 g/L可诊断HAPC。目前这一标准已被国内外医学领域广泛采用，成为新的国际标准，一直沿用至今。
4. 病理机制
HAPC病因为多方面，且较为复杂，但其详细的发病机制尚不明确，目前已知的发病机制总结归纳如下：
1) 促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO) EPO是肝脏和肾小管周围间质细胞合成和分泌的一种促使红细胞增生和成熟的类激素化学物质。有研究发现 [6] ，EPO在HAPC患病的机制中可分为EPO血中浓度变化、EPO活性变化及EPO基因多态性三方面。
高原低氧环境下，EPO分泌增加，从而加快红系增生和成熟，而红系发育越快、数目越多，又加重了缺氧，严重缺氧又进一步诱使EPO分泌增多，从此形成“恶性循环”，可见EPO是导致HAPC患病的最直接因素，但也有学者对此持不同看法，相关研究表明南美大陆的安第斯HAPC患者血中EPO水平与正常人相比无统计学意义 [7] 。更早的研究数据表明 [8] ，西藏HAPC人群血中EPO活性与正常人不同，但EPO血中浓度与正常人相比无明显差异，同事也存在个体差异，其中血中EPO表达程度最高者为正常人的10倍，而部分病人血中EPO只是轻度表达，无异于正常人，因此再次印证了EPO血中浓度不是HAPC的发病唯一因素。此外，EPO基因多态性也是促使HAPC发病的重要原因，EPO基因存在低氧诱导因子-1 (HIF-1)，HIF-1中的a亚基在缺氧时启动应答机制，而EPO基因存在EPAS1、EGLN1和PPARA三种基因多态性，且这三个基因在HAPC发病时呈现出与HGB浓度负相关的关系 [9] [10] ，证明其与HAPC发病关联较大。
2) 基因易感性关于基因易感性与HAPC患病相关性的研究较为广泛。目前已知高原世居人HAPC的患病涉及基因包含了 [11] [12] EPAS1、PPP1R2P1、CYP1//2、STAT3//5A和RUNDC3B等。最新报道指出 [11] ，STA3基因中rs2293152微店与HAPC的患病高度相关，且易感性较大，且发现其在HAPC患病过程中与病人血中RBC及HGB的代偿增生起协同作用，这可能与STAT3的自身抗炎特性有关，STAT3在低氧环境下调节骨髓干细胞及促红细胞生成素的分配，协助RBC及HGB在HAPC患病时代偿增生。
同时，也有研究指出 [13] ，IL12RB1与HAPC患病相关，该研究探讨PDK1、TCL1A及IL12RB1等基因与高原世居人群HAPC的易感性得出，IL12RB1基因位于染色体12p13.1位点上，存在与HAPC患病后相关的细胞因子相互抑制的作用，而当IL12RB1发生基因突变时，该抑制作用则明显减弱，但在PDK1及TCL1A等基因位点则未发现上述作用，由此不难发现IL12RB1也与HAPC患病息息相关。
3) 血清炎性因子有关血清炎性因子在HAP患病及疾病发展过程中的作用较复杂，相关研究较少，尚未得到更多的数据试验支撑，有待更进一步研究。
从HAPC患者患病因素及其血清炎性因子的研究 [14] 中发现，经蛋白膜芯片技术实验得出的结论，目前HAPC病人中存在MCP-1/CCL2、TNF-a/LTA、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-15及IL-16等七项血清炎性因子与HAPC发病相关，且上述血清炎性因子在HAPC发病过程中呈高表达状态(P < 0.05)。HAPC在发病过程中，HIF-1a在低氧环境下表达时，存在与EPO共同协作促进红系增生，此时氧自由基及上述七项血清炎性因子被释放入血，参与HAPC的发病，这可能与血清炎性因子诱发红细胞发育、成熟乃至凋亡有关，从而调节机体内环境代谢平衡及炎症反应的发生。
4) 目前认为除上述发病机制外，HAPC的发生发展过程还可能与血浆内皮素、血中一氧化氮、细胞凋亡、细胞增殖等有关，目前尚未得到有效验证。
5. 治疗
临床上相当多的病人，住院期间检验指标提示血红蛋白大幅升高，甚至检验危急值频繁报告，但平日无任何症状，此时无需特殊处理，定期复查动态观察即可；同时也有部分病人，脱离高原低氧环境后症状可明显消失，复查血常规后红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容均降至正常，从而达到临床治愈。若患者平时感头晕、头昏、胸闷、心悸气短、恶心乏力、睡眠障碍及记忆力下降等，应及时就医。目前常用治疗概括如下：
1) 高压氧疗目前，高压氧治疗HAPC等慢性高原病对改善缺氧症状的疗效显著，是一种有效且安全的治疗方法 [15] 。其作用机制为高压氧可使舱内病人血液中的溶解度增加，提高血氧弥散率，改变血中红细胞分布状态，从而改善血液粘稠度，还可以直接提高氧分压，增加血氧和组织的含量。临床上常采用药物为主高压氧为辅联合治疗HAPC，单独采用高压氧治疗HAPC较少，西藏军区总医院曾对该院高压氧治疗HAPC的98例病人进行疗效分析 [16] (1个疗程为10天，共2个疗程后进行)，结果显示病人治疗后平均HGB、RBC及HCT均有明显下降(P ≤ 0.001)，可见高压氧治疗HAPC效果显著。但目前关于病人出院后是否复发等研究较少，因此高压氧疗对HAPC患者作为一种辅助治疗手段，其长期预后有待进一步论证。
2) 西医治疗目前西医药物治疗HAPC尚未有临床治疗指南或基于实验而验证了的诊疗方案，但已有许多国内外学者分享了相关有效治疗的研究。目前，西医上治疗HAPC以抗血小板聚集、抗凝、抗氧化及改善微循环为原则，药物运用较杂，临床运用较广泛的包括肝素钠、类雌激素药物和阿司匹林等，但由于长期治疗随之出现的药物副作用较大，如长期使用雌激素造成男性女性化、阿司匹林及抗凝药物造成消化道出等部位溃疡出血，因此大多患者难以接受。现如今，中西医结合治疗HAPC已被更多的推荐，也被更多人群接纳，古建江 [17] 对低分子肝素、阿司匹林和丹参滴丸联合用药治疗HAPC的疗效研究中发现，此联合治疗方案效果优于上述三种药物单独使用，因此中西医联合治疗将成为未来治疗HAPC的重点。
3) 中医治疗中医对HAPC的治疗坚持以辨证论治为主，有效药物较多，多种中药、中成药已在临床广泛运用，其疗效更佳、副作用更小、并发症罕见，因而较西医有较大的优势。HAPC在中医上不属于某种确切的病候，但其拥有血瘀证、血液粘稠的病理生理过程，因此中医对HAPC的观点归纳为高原缺氧致使的人体吸入清气不足、气寒血瘀形成、气躁阴津衰退等，治疗上常采用益气、活血化瘀、养阴及化浊为主。目前已在临床上广泛运用的中成药包括 [18] ：消淤康胶囊、麦血康胶囊、血塞通胶囊、复方丹参颗粒、益心舒胶囊、黄芪生脉饮、清热祛湿颗粒、柴胡等。
4) 藏医药及放血治疗目前藏医对HAPC患者有其独特的饮食疗法 [19] ，临床最常用的藏药复方是二十五味余甘子丸，还有左木阿汤、三果汤、十五味沉香丸、十六味杜鹃丸、十八味檀香丸、复方制剂及红景天、藏红花、沙棘等藏药单方，其以见效快、疗程短出名。此外，HAPC在藏医的观点属于多血症，即多血病。因此，放血疗法成为藏医学治疗HAPC的特色方法。藏医放血疗法，即针刺放血疗法，是指在病人的穴位、血管体表部位采取道具如刀、针等扎入后放出血中毒气从而达到改善缺氧症状的治疗目的。藏医认为 [19] 火热的旺盛必然会血盛，而放血可以减少血盛，除恶血、调血气、改变血脉中气血运行不畅的病理变化，也可以直接使火热致邪随血而泻，降低红细胞的浓度和黏度而达到治疗的效果。米玛 [20] 等人在分析藏医放血疗法治疗的158例高原红细胞增多症临床疗效时发现，通过对患者头部、手部等不同部位进行藏医放血疗法后，再对患者进行血象检测，患者红细胞计数、血红蛋白比放血前明显更低(P < 0.05)，可见藏医放血疗法治疗HAPC作用显著，值得采纳。
6. 预防
1) 脱离高原低氧环境，是当前预防HAPC的重要措施，也是最直接最有效的预防办法。对于移居高原后出现症状的病人，可重新移居中部地区、长三角及珠三角等平原地区，从而使HAPC症状消失，达到临床治愈，一般无需药物干预。
2) 平日养成有意识深呼吸锻炼，是预防HAPC的低成本措施。加强深呼吸，使呼吸机得到长期训练，增强了肺功能，改善了呼吸质量，减少慢性高原病和其他呼吸系统疾病的发生。
3) 适当加强户外锻炼，以有氧活动为主，如体操、慢跑等，长期有效的体育锻炼不但可以增强体质及肺功能，提升人体机能，还能促进血液流通，预防静脉血栓形成，使肺功能得到长期高校的训练，同时提高面临突发缺氧环境时机体的耐受能力。
4) 饮食以低热量适当蛋白及糖类相结合的方式，减少过多的盐分及脂肪摄入，戒烟酒，减少慢性高原病和心脑血管疾病的发生。
NOTES
*通讯作者。