幽门螺杆菌感染与结直肠肿瘤的相关性研究进展

Research Progress of Correlation between Helicobacter pylori Infection and Colorectal Neoplasms

摘要: 近年来，越来越多的学者发现幽门螺杆菌感染与胃外疾病密切相关，其中和结直肠肿瘤的相关性成为研究热点。目前研究指出，幽门螺杆菌可通过促进胃泌素分泌、上调环氧合酶-2表达、诱发机体炎性反应、致肠道菌群紊乱等途径参与结直肠肿瘤的发生发展。本文对幽门螺杆菌感染参与诱发结直肠肿瘤的机制作一综述。

Abstract: In recent years, more and more scholars have found that Helicobacter pylori infection is closely re-lated to extragastric diseases, and the correlation with colorectal neoplasms has become a research hotspot. Current studies have pointed out that Helicobacter pylori can participate in the occurrence and development of colorectal neoplasms by promoting gastrin secretion, upregulating cyclooxy-genase-2 expression, inducing inflammatory response, and causing intestinal flora disorders. This article reviews the mechanisms that Helicobacter pylori infection is involved in inducing colorectal neoplasms.

1. 引言

结直肠癌为当今世界上最常见的消化道肿瘤，近十几年其发病率在我国呈现出上升趋势 [1] 。至2020年，结直肠癌在我国的发病例数在所有肿瘤中位居第二，病死率为第三位 [2] 。预计到2035年，全球结直肠癌的新发病例将增至250万例 [3] 。结直肠肿瘤包括结直肠腺瘤和结直肠癌，结直肠腺瘤为结直肠癌主要的癌前病变，85%以上的结直肠癌由结直肠腺瘤演变而来 [4] 。正常肠上皮转变成为结直肠癌约需10年时间 [3] 。因此，通过对结直肠腺瘤的早期干预可有效降低结直肠癌的发生率 [5] 。随着对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)研究的不断深入，越来越多研究表明Hp感染与动脉粥样硬化、肝硬化、缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性肾脏疾病等胃外疾病相关，甚至促进了新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)的急性进展过程 [6] [7] 。

研究表明，Hp感染与结直肠肿瘤之间可能存在相关性 [8] [9] 。Choi等 [10] 的一项Meta分析指出Hp感染显著增加了结直肠肿瘤的发生率(OR = 1.49, 95% CI: 1.37~1.62, P < 0.001)。Shmuely等 [11] 通过检测结直肠癌患者和无结直肠病变者的血清Hp IgG，发现结直肠癌患者的Hp阳性率显著高于无结直肠病变者，且Hp阳性率随着病变严重程度而增加，提示Hp感染与结直肠癌的发生有关。另外，经过根除Hp治疗后，可降低结直肠肿瘤的复发风险 [12] 。仁建峰等 [13] 的研究显示，Hp阳性的结直肠腺瘤患者术后1年的息肉复发率(23.02%)明显高于Hp阴性患者(15.79%)，在经根除Hp治疗后，其腺瘤术后1年的复发率(17.37%)也显著降低，接近初始Hp阴性的结直肠腺瘤患者(15.79%)。此外，不同种族的人群感染了Hp后与结直肠肿瘤的关联强度不同，研究显示感染Hp后的亚裔美国人和非裔美国人发病风险更高 [14] 。但也有部分学者持反对意见，认为Hp感染与结直肠肿瘤之间无相关性 [15] [16] 。

2. Hp与结直肠肿瘤的相关性

关于Hp如何在结直肠腺瘤及结直肠癌中发挥作用，目前研究主要与以下机制相关：

2.1. 高胃泌素血症

胃泌素(gastrin, GAS)是由胃窦部的G细胞分泌的一种多肽类激素，生物学效应主要为促进胃酸和胃蛋白酶原的合成与分泌，还可促进结直肠肿瘤的发生 [17] 。Hp感染人体后导致胃黏膜腺体萎缩，降低胃酸分泌，并通过尿素酶分解尿素产生氨降低胃内PH值，以致胃酸对胃肠道G细胞的负反馈作用减弱，进而使血清中胃泌素水平升高 [18] 。此外，Hp感染减少了胃肠道内D细胞的数量，导致其分泌的生长抑素水平下降，减弱了其对胃泌素分泌的抑制作用，间接使胃泌素的释放增多 [19] 。升高的胃泌素不仅可以刺激胃酸分泌，为Hp提供良好的生存环境，还可以通过下列途径诱发结直肠肿瘤：1) 营养结肠黏膜。胃泌素能和相应的受体结合，激活生长因子所依赖的信号通路促进生长因子的释放，导致肠上皮细胞过度增生，进而形成结直肠息肉 [20] 。此外，胃泌素本身可以和相关的受体相结合，诱导胞内产生环磷酸腺苷，通过相应的信号转导通路升高胞内腐胺的水平，促进肠黏膜细胞生长分化。2) 抑制细胞发生凋亡。徐乃喜等 [21] 通过动物试验发现高胃泌素可能通过刺激Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)/蛋白激酶38 (protein kinase 38, P38)通路抑制细胞凋亡，诱导结直肠肿瘤的发生。3) 促进细胞迁移和浸润。胃泌素可以和胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)-B受体相结合，诱导分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)降解细胞外基质和基底膜，从而使肿瘤细胞浸润性生长，增加了结直肠癌的转移风险。Jin等人 [22] 在一项研究中发现，胃泌素可以与G蛋白偶联受体56相结合，促进肠道癌细胞的黏附、增殖和迁移。由此可见，Hp可能通过升高胃泌素水平导致结直肠肿瘤。

2.2. 环氧合酶-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)

Hp感染机体后，导致胃肠道黏膜上皮细胞损伤、炎症细胞浸润。一方面Hp本身或其毒素可直接诱导COX-2的表达 [23] 。另一方面，Hp可以通过调节COX-2上游的细胞因子如核转录因子(nuclear factor, NF)-kB或生长因子使血中COX-2的表达升高 [24] [25] 。过量的COX-2通过以下途径参与结直肠肿瘤的发生发展：1) 促进细胞增殖。COX-2的代谢产物前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)可以和细胞膜上的前列腺素受体相结合，从而促进细胞的生长。2) 抑制细胞凋亡。COX-2可以增加抗凋亡蛋白的活性，抑制细胞发生凋亡。3) 增强肿瘤细胞的侵袭浸润能力。过表达的COX-2可能抑制了E-钙黏蛋白基因的表达，增强了癌细胞的侵袭和转移能力 [26] 。此外，Gungor等 [27] 的一项研究表明，COX-2抑制剂(如双氯芬酸、塞来昔布)的使用可以抑制MMPs等的表达，降低了癌细胞的侵袭能力，延缓了肿瘤的进展。4) 诱导肿瘤血管形成。COX-2的过表达增加了前列腺素的合成，过量的前列腺素可以上调血管内皮生长因子表达，进而促进血管生成 [28] 。Veettil等 [29] 的一项研究证实，长期每日低剂量地服用阿司匹林可以显著降低有结直肠肿瘤病史患者结直肠腺瘤的再发风险。因此，Hp可以通过促进COX-2的表达诱发结直肠肿瘤 [30] 。

2.3. 炎症因子

细胞因子是指当机体受到刺激后，由细胞分泌的各种多肽以及小分子蛋白质，通过结合各种细胞表面受体，促进炎症形成以及肿瘤的生长转移。其中，与炎症反应相关的细胞因子即称为炎症因子，包括肿瘤坏死因子、大部分白细胞介素(interleukin, IL)、生长因子、集落刺激因子等。Hp感染可以导致血清中炎症因子水平的变化，而炎症因子参与了肿瘤细胞的增殖和扩散，以及发挥免疫抑制等作用 [31] [32] 。冯娟等 [33] 的研究指出结直肠腺瘤合并Hp阳性的患者与Hp阴性的结直肠腺瘤患者的血清中炎症因子的水平显著不同，提示Hp感染导致机体炎症因子水平的变化一定程度上参与了结直肠腺瘤的发生。金怀亮 [34] 的研究显示，Hp阳性的结直肠癌患者血清中IL6、IL8水平明显高于Hp阴性患者。过表达的IL6、IL8可促进在结直肠肿瘤细胞的生长和侵袭 [35] 。因此，Hp可以导致血清中炎症因子水平的变化进而参与结直肠肿瘤的形成。

2.4. 毒力因子

Hp的毒力因子包括多种基因表型，主要分为细胞毒素相关蛋白A (cytotoxin associated gene A, CagA)和细胞空泡毒素A (vacuolating cytotoxin A, VacA)两种。VacA是一种可以和磷脂双分子层结合的阴离子通道，大量阴离子(如Cl⁻)通过此通道进入细胞后，可以导致细胞空泡化；此外，VacA在细胞内可作用于线粒体进而影响细胞周期 [36] 。Butt等 [37] 的一项多中心前瞻性研究显示，VacA、HcpC等相关HP毒力因子的抗体反应显著增加了结直肠癌的罹患风险。CagA蛋白是Hp最主要的毒力因子，表达此蛋白的Hp菌株为高毒力菌株。研究发现，Hp可通过黏附素定植粘附在胃上皮细胞，再经过IV型分泌系统将CagA注入上皮细胞，以此参与调控细胞的信号转导通路促进胃癌的发生发展 [38] 。多项研究也表明Hp CagA和结直肠肿瘤之间也存在一定的相关性。刘治智 [39] 等的一项研究指出，Hp感染的结直肠腺瘤患者中CagA+ Hp组的血清中胃泌素水平高于CagA− Hp组，且两组中胃泌素水平均高于非Hp感染的结直肠腺瘤患者，提示CagA蛋白可能促进了胃泌素的分泌，间接地诱发了结直肠肿瘤。相关研究发现，CagA可以参与介导多种信号传导通路的活化，从而增强胃泌素基因表达 [40] [41] 。其次，CagA可以在基因层面参与促进炎症因子(如IL-8)的释放，导致炎症反应的增加，进而增加胃肠道肿瘤的发生风险 [42] [43] 。楼何飞等 [44] 研究显示，CagA可以和结合，活化通路，可能参与了肠上皮-间充质转化，促进了结直肠癌的侵袭能力。因此，Hp的毒力因子可以参与结直肠肿瘤的形成。

2.5. 胃肠黏膜功能下降

Hp可通过产生黏附素、尿素酶及CagA致病岛等物质作用于胃黏膜，导致胃黏膜功能下降 [45] 。研究表明，胃黏膜中定植的Hp可增加结直肠肿瘤的发生风险 [46] 。Kawahara等 [47] 在一项纳入2404名患者胃黏膜状态评估的研究中发现，胃黏膜重度萎缩的患者具有更高罹患结直肠息肉的可能。其原因可能是Hp感染使胃内PH升高，导致原本能在胃内被杀死或灭活的病原体或毒素进入肠道，造成结直肠黏膜的损伤，诱发了结直肠肿瘤 [48] 。此外，Hp可能定植在结直肠腺瘤中，与结直肠黏膜直接作用导致肠黏膜功能下降。Zhang等 [49] 采用RT-qPCR的方法检测到结直肠腺瘤、结直肠癌组织中的Hp拷贝数显著增加，且与肿瘤的恶性程度相关，提示Hp可能直接促进了结直肠腺瘤及结直肠癌的发生发展。Zhuang等 [50] 通过对肠黏膜组织进行甲基蓝和免疫组化染色观察到了Hp在结直肠腺瘤的富集，并且与腺瘤数目、大小、病理特征等存在明显相关性，研究还指出肠道内的Hp可能通过上调腺瘤人Toll样受体5的表达发挥其促瘤作用。研究显示，感染胃部和十二指肠的Hp可能随食物游走至结肠黏膜表面，分泌毒性蛋白，刺激结肠黏膜表面诱发局部炎症反应，当局部炎症产生时，外周血中的单核细胞会迁移到炎症部位，分化成为巨噬细胞，产生多种生物活性物质并导致结肠黏膜损伤，影响肿瘤细胞的生长和侵袭 [51] [52] 。

2.6. 肠道菌群失调

研究表明，肠道菌群失衡与结直肠肿瘤特别是结直肠癌的发生关系密切 [53] 。失衡的肠道菌群可以通过诱发宿主的慢性炎症反应及免疫异常、肠道黏膜屏障损伤等情况导致结直肠肿瘤的发生 [54] 。吴遥等 [55] 的研究发现，肠道菌群发生紊乱后，一些细菌的细胞壁可释放大量的脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)，激活LPS/TLR4/NF-kB途径产生炎症因子，导致细胞损伤。Sobhani等 [56] 研究显示，粪肠球菌可通过其大量活性氧的产生诱发机体肠上皮细胞的基因突变和DNA损伤。Hp在感染人体后引发胃的炎症反应并影响胃中菌群的构成 [57] 。同时，Hp感染也可以引起肠道中菌群的结构失调 [58] 。Dash等 [59] 的研究发现Hp感染人体后会导致肠道菌群发生变化，过度生长的菌群破坏了肠道的黏膜屏障，促进了肠道炎症和结直肠癌的发生。Hp感染可通过改变肠道PH值导致肠道菌群失衡。首先，Hp可以导致胃体黏膜萎缩，胃酸分泌减少，胃内PH值上升 [60] ；另外，其产生的尿素酶可将尿素分解产生氨气，胃内PH值的变化可影响肠道内PH值，导致肠道微环境发生改变，引起肠道内细菌的过度生长产生毒素，或使某些菌属侵入结直肠黏膜上皮细胞，诱发黏膜的炎性反应，最终导致结直肠肿瘤的发生 [61] 。因此，Hp感染可以导致肠道菌群结构紊乱，参与结直肠肿瘤的形成。

2.7. 糖尿病

Hu等 [62] 的一项横断面回顾性研究发现在Hp阳性病例中糖化血红蛋白每升高1%的水平，就使结直肠腺瘤的患病率提高42%，提示高血糖和Hp感染可协同促进结直肠腺瘤的发生。Ko等 [63] 的一项Meta分析显示，当糖尿病的患病率超过6%时，可使Hp感染导致结直肠腺瘤的发生风险显著增加(OR 2.16, 95% CI: 1.61~2.91, P < 0.001)。具体机制尚不明确，可能与高血糖状态改变了肠道通透性，Hp等微生物及其毒素更容易破坏肠道黏膜有关 [64] 。

3. 总结

综上所述，Hp感染促进了结直肠肿瘤的发生发展，单一的作用机制不足以解释结直肠肿瘤的产生，而是上述几种机制相互影响、相互作用的结果。今后仍需要继续深入探究Hp感染参与形成结直肠肿瘤的作用机制，以便更好地为预防和治疗结直肠肿瘤提供帮助。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。