1. 引言
冠状动脉非阻塞性心肌梗死是一种多病因的临床综合征(简称MINOCA)，是指由于不同原因导致的急性心肌梗死，冠脉造影示血管狭窄程度 < 50%或血管完全正常。在既往临床医生对于其诊断率较低，近些年在全国各地胸痛中心建立，临床遇见的病例越来越多，对疾病的研究有了更深入的了解，由于在其病理生理、管理与预后方面仍存在不确定性，因此本文主要介绍MINOCA患者的流行病学、病因、治疗、预后。
MINOCA的首次尸检描述可以追溯到1939年。早期被认为是一种良性血管病变，随着认识的深入，现在有研究认为预后不佳，故在2015年欧洲心脏病学会定义为“MINOCA”，对应于急性冠脉综合征患者在造影中无明显冠脉狭窄的短暂诊断。MINOCA目前推测最常见于斑块破裂后自发性溶栓 [1] [2] ，这是典型的1型心肌梗死类型，以及冠状动脉痉挛、自发性夹层、血栓栓塞疾病、微血管功能障碍等2型心肌梗死均属于MINOCA的病因 [3] 。
2. 流行病学
MINOCA患者的发病率总体呈现上升趋势，这很可能是冠脉介入诊疗的普及以及人们对MINOCA认识的提高、循证疗法的应用。根据Pasupathy对28篇文章的荟萃分析示MINOCA在国外急性心肌梗死患者中占比约为6% [4] ，不同地区、国家检出率有一定差异。国内大连、北京、山东所报道MINOCA发病率为2.5%、5.4%、5.4% [5] [6] [7] 。在考虑AMI猝死患者尸体解剖中，约为1.9% [8] 。
3. 临床特点
大部分MINOCA患者表现为稳定或不稳定型心绞痛、血管痉挛性心绞痛相关的急性冠脉综合征，病因考虑为斑块破裂或糜烂、冠状动脉痉挛、微血管功能障碍、自发性夹层、血栓栓塞疾病、心肌病等，需要认真鉴别，以达到治疗原发病。按照传统冠心病危险因素的患病率和临床特征在MINOCA和AMI-CAD患者中也有所不同。在Pasupathy的荟萃分析中，MINOCA患者相比AMI-CAD患者更年轻，女性多见，血脂异常患病率更低 [4] 。冠心病危险因素，如高血压、糖尿病、烟草滥用和心肌梗死家族史，在MINOCA患者中发生率较低。老年、男性、肥胖、吸烟和糖尿病是MINOCA的负相关性，外周血管疾病、脑血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病和恶性肿瘤被确定为正相关性 [9] 。
4. 病因和诊断评估
根据2019年美国心脏病协会一项声明表示心肌梗死主要源于缺血机制(如斑块破裂或供需失调)，MINOCA这一词适用于临床表现有缺血性基础，再根据其原发病不同、机制不同分类，主要包括以下几个方面：
4.1. 动脉粥样硬化型
冠状动脉粥样硬化斑块破裂
冠状动脉斑块破裂包括斑块破裂、钙化结节、斑块侵蚀，它通过血栓形成和短暂性动脉完全闭塞并自发性溶栓或远端闭塞导致心肌梗死。在MINOCA中报道的斑块特征是血栓叠加在有完整纤维帽或没有纤维帽的斑块上；根据Amhadi等研究显示MINOCA患者的死亡率与动脉粥样硬化斑块的类型相关，钙化斑块为1.4%、混合斑块为3.3%、非钙化斑块9.6% [10] 。冠脉造影能够提示明显斑块破裂征象，对于斑块不明显患者，需要考虑OCT (光学相干断层扫描)和IVUS (血管内超声)进行评估。根据Pelliccia的荟萃分析，1449名MINOCA患者通过IVUS检查估计斑块破裂在38% [11] 。Opolski的前瞻性OCT研究中显示，38例MINOCA患者中斑块破裂和冠状动脉血栓形成分别为9例(24%)和7例(18%) [12] 。Reynolds关于145名女性MINOCA患者的研究OCT提示46.2%为斑块破裂 [2] 。我国目前对于MINOCA患者进行IVUS、OCT报道目前相对较少，因此这部分患者存在一定程度的漏诊，干预的危险因素不恰当可能。
4.2. 2型心肌梗死(非动脉粥样硬化型)
4.2.1. 冠状动痉挛(CAS)
冠状动脉痉挛常见于夜间以胸痛时对硝酸盐有反应的短暂性ST改变为特征，是一过性冠状动脉阻塞所致。CAS在MINOCA患者中较为常见，在既往单中心研究报告中可见心肌炎一度被考虑为最常见的病因，但在Pasupathy荟萃分析中MINOCA患者进行激发性试验，只有28%的患者出现诱导性血管痉挛 [3] 。而Opolski研究当中80例MINOCA患者进行激发试验，46.2%的患者有血管痉挛 [12] 。而我国目前统计显示发生MINOCA的患者中，冠脉痉挛的发生率为6.5% [5] ，发病率如此大的差异性，考虑与不同地区对于痉挛的定义、判断以及人种相关性均有关联。冠脉痉挛的发生机制尚未明确，目前认为可能与血管平滑肌细胞的收缩反应性增高、血管内皮结构和功能障碍、自主神经功能障碍等有关。临床上冠脉痉挛的诊断主要依靠乙酰胆碱或麦角新碱进行试验，如果冠脉直径收缩 > 75%则诊断明确，由于普遍认为急性冠脉综合征患者完善激发试验有潜在的医疗风险，包括室性心动过速、室颤、慢性心律失常等，因此急诊手术期间进行激发性痉挛试验的患者很少，但根据Opolski的研究激发试验中出现心律失常的发生率为5.4%，若在高度怀疑冠脉痉挛的情况下可考虑为初步诊断为MINOCA患者完善检查明确病因。
4.2.2. 冠状动脉微循环功能障碍(Coronary Microcirculation Dysfunction, CMD)
冠状动脉微循环是指心脏中由微动脉、毛细血管和尾静脉组成的微循环系统，在整个冠脉循环系统中占80%，因此微血管阻力局部显著性增加可以导致心肌区域灌注不足，出现临床心绞痛症状。临床上可以通过各种有创或者无创方式进行评估，较为常见的是心脏核磁、正电子发射断层扫描(PET)或者通过冠脉造影评估冠状动脉TIMI血流分级、经胸超声评估冠脉血流储备(CFR)等方式；评估CMD具有较高的灵敏度和特异度的一项新技术是心肌声学造影，但是目前临床应用较少。冠脉微血管功能或者结构被改变都会使CMD形成，例如，一些血管外的压迫、组织水肿和微循环障碍等。在Widmer的研究中，对1439名MINOCA患者进行冠状动脉内多普勒导管评估微血管功能中发现，有64%的患者微血管功能发生内皮依赖性改变，66%的女性、60%的男性出现可诱导的心肌灌注异常，表明这些患者可能存在冠脉微循环障碍，也可能与其他病因并存，因此需要进一步的研究 [13] 。
4.2.3. 冠状动脉血栓形成及栓塞
冠状动脉血栓形成及栓塞其可能源于获得性或遗传性血栓栓塞性疾病引起，冠状动脉或者全身动脉血栓形成都可能导致冠状动脉栓塞。获得性血栓栓塞性疾病包括心房颤动、左心室血栓、瓣膜性心脏病、恶性肿瘤相关的血栓形成、抗磷脂综合征等。遗传性血栓栓塞性疾病的原因有因子V Leiden、蛋白C或s缺乏、抗凝血酶缺乏或高同型半胱氨酸血症等。在Opolski研究中OCT在MINOCA患者检测出血栓率为18% [12] 。根据Pasupathy荟萃分析，接受遗传血栓性疾病筛查的378名MINOCA患者中，发现约14%的患者有遗传性血栓性疾病的证据，其中最常见的是因子V Leiden或活化蛋白C抵抗 [3] ，这部分患者有反复血栓事件的可能性，需要密切随访。
4.2.4. 自发性冠状动脉夹层(SCAD)
SCAD定义指心外膜冠状动脉夹层，与粥样硬化或创伤无关非医源性。其导致心肌损伤的机制是由壁内血肿压迫真腔或内膜破坏引起的冠状动脉阻塞，而不是动脉粥样硬化斑块破裂，其发病多见于年轻女性当中，很少合并冠心病相关的危险因素，严重者可导致猝死。这些特征在一部分MINOCA的研究报告有着明显的共性。在2018年美国心脏病学关于SCAD的科学声明提示仅依靠冠脉造影70%的SCAD患者可能出现漏诊，则需要OCT或(和) IVUS进一步完善血管内评估，其诊断率方可明显提高 [14] 。
4.2.5. 心肌炎
心肌炎是心肌的一种炎症性疾病，根据病因不同分为感染性和非感染性，感染性常由病毒(柯萨奇病毒B组最常见)、细菌、真菌等引起。非感染性可由免疫/自身免疫、药物介导及有毒物质所致。急性心肌炎的临床表现差异很大，从劳累和胸痛到心源性休克、猝死。因临床症状、冠脉造影结果类似，心肌炎在MINOCA中比较普遍，但根据Pelliccia的MRI检查MINOCA的荟萃分析，5281例MINOCA患者的心肌炎的患病率约为26% [11] ，通过MRI可发现类似MINOCA的心肌炎、Takotsubo心肌病或其他非缺血性心脏病，然而，心脏MRI并没有广泛应用，因此推荐心脏MRI作为诊断MINOCA的必要步骤是不实用的。
5. 治疗
对于MINOCA的治疗，目前缺乏相应的指南推荐，需要根据临床表现确定潜在机制后个体化治疗。患者的症状，冠脉解剖结构、缺血程度、合并症可能影响患者的预后。药物治疗是MINOCA的初始治疗策略。应强调密切的临床随访和危险因素干预。如果在药物治疗情况下仍有难治性症状，应充分考虑原发病病情进展可能，进一步复查心脏核磁、冠脉造影检查避免漏诊。
5.1. 药物治疗
目前对于MINOCA患者的药物治疗，许多研究阐述了相互矛盾的结果，推测可能是由于无法确定原发病的患者，未针对危险因素给予药物治疗。
他汀类药物通常被认为是可靠的，源于其显著的降胆固醇作用和抗炎特性，从而减少氧化应激。他汀类药物能够有效降低粥样斑块中的脂质含量，减少血流对纤维组织产生的剪力，从而维护保护血管内膜。根据迄今为止最大规模的二级预防药物研究中发现，在33,552例MINOCA患者中，使用他汀类药物，心肌梗死的风险显著降以及所有心脏衰竭风险降低相关 [15] [16] 。
ACEI/ARB类药物在研究报告 [15] [16] 当中都表现出降低MINOCA患者的MACE事件发生风险，这与其抑制RASS系统、心肌坏死后的抗重构作用有着重要关系。
钙通道阻滞剂(CCB)、尼可地尔通过调节钙离子通道、K离子通道改善心肌细胞松弛和心室顺应性，常用于预防心外膜和微血管冠状动脉血管痉挛、改善微循环功能障碍，对于考虑冠脉痉挛所致类似急性冠脉综合征患者在降低心绞痛发生率、持续时间方面最有说服力，在2019年ESC指南确定为CCB类为抗心肌缺血药物首选治疗之一。
阿司匹林作、氯吡格雷为冠心病预防治疗的一线用药，在有着明显冠状动脉粥样硬化、冠状动脉血栓、支架植入术后的治疗中有着基石作用，但对于无明显冠脉粥样硬化的患者中使用目前无确切的预后获益证明，在Bossard研究中显示强化的双抗治疗方案与心血管死亡、心肌梗死和卒中有着显著的相关性 [17] 。而阿司匹林作为单抗疗法在部分回顾性研究中显示出出血风险也远大于预防MEAC意义 [18] ，虽目前缺乏随机对照实验，但也提示由于原发病不同，本身具有复杂性，需对患者进行个体化医治。
β受体阻滞剂，在缓解心肌缺血所致心绞痛方面有着良好的循证医学证据，对于MINOCA患者，结合个体考虑冠脉痉挛可能性的患者属于禁忌症应避免使用。在瑞典的9466患者研究中，β受体阻滞剂对于预后是有利的 [19] ，而在另一份荟萃分析显示使用β-受体阻滞剂与不良心血管预后有正相关 [20] ，这与一部分临床医师根据经验性治疗有着密切关系。
以上这些药物疗效性均属于观察性研究报告所示，与不使用药物相比的益处尚未在大型随机临床试验来确认，但相互悖论的研究提示个体化治疗、密切随访在MINOCA患者当中十分重要。
5.2. PCI治疗
在MINOCA患者中根据病情评估，可考虑是否需要行PCI治疗。其中冠脉斑块破裂后自溶、冠脉痉挛、心肌炎、微循环障碍暂无指南推荐支架治疗。SCAD患者，虽然缺乏PCI治疗SCAD的随机数据，但是根据多项前瞻性研究均提示血流动力学稳定患者可保守治疗无需行支架植入预后良好，同PCI治疗患者相比MACE事件无差异 [21] 。PCI治疗仅限于夹层血肿导致明显冠脉血流障碍，伴有血流动力学紊乱的患者，这部分患者需要术中完善IVUS或者OCT评估破口、准确确定支架长度，术后长期疗效和安全性也有待进一步评估。术后常规按照专家共识给予双抗治疗至少一年，如有相关出血危险因素则建议单药抗血小板聚集治疗1年。
5.3. 特殊治疗
考虑血栓栓塞性疾病的患者，常规治疗为抗凝治疗，可选择华法林、新型口服抗凝药等，同时针对原发病，采取输注血浆、血浆置换、激素冲击或者免疫抑制剂等治疗，改善患者症状。
6. 预后
非阻塞性冠状动脉粥样硬化的心肌梗死是一种有不同原因的综合征，准确、系统的诊断检查对于确定每个患者MINOCA的病因、进行风险分层和实施最适当的治疗形式至关重要。然而，MINOCA患者特别是那些冠状动脉造影正常的患者，临床诊疗中通常被贴上“非心脏病患者”的标签，因此失去了适当治疗患者的机会，结果比以前认为的更糟糕。
既往有部分研究表明，与MICAD患者相比，MINOCA患者没有明显的临床表现特征，12个月的全因死亡率低，故认为其预后良好；但随着越来越多的研究证据表明MINOCA患者与MI-CAD患者的长期死亡率相当 [22] [23] ，在一篇荟萃分析研究提示MINOCA入院期间的全因死亡率达0.1%~2.2%，出院后1年随访期间死亡率升至2.2%~4.7% [24] 。在韩国的大规模研究报道中也有相似发现，8510例登记的心肌梗死患者，其中MINOCA患者的死亡率为3.1%，与单支或双支CAD患者的死亡率相当，因此MINOCA患者的预后应该是需要密切关注的 [25] 。综上，MINOCA患者的预后并不是非常乐观，需要临床医师仔细识别潜在原因，建立长期并且完备的随访制度，依据患者的病情变化调整用药，给予适合并且有效的治疗方案，降低患者的死亡风险。
NOTES
*通讯作者。