AECOPD患者并发肺栓塞的生物学标志物研究进展

Research Progress on Biological Markers of Pulmonary Embolism in Patients with AECOPD

摘要: 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是肺栓塞(PE)的独立危险因素，同时，PE也是AECOPD患者预后不良的重要因素，AECOPD合并PE导致患者住院时间延长和病死率增加。由于AECOPD与PE的临床表现极为相似，极易造成AECOPD合并PE的漏诊及误诊。目前，CT肺动脉造影是确诊AECOPD合并PE的金标准，但由于无法覆盖基层医院及危重患者，因此，临床工作中仍迫切需要开展低风险、便捷的筛查手段。本文将对AECOPD合并PE患者生物学标志物的研究进展进行综述。

Abstract: Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) is an independent risk fac-tor for pulmonary embolism (PE), and PE is also an important factor in the poor prognosis of pa-tients with AECOPD, and AECOPD combined with PE leads to longer hospital stay and increased case fatality. Because the clinical manifestations of AECOPD and PE are very similar, it is easy to cause missed diagnosis and misdiagnosis of AECOPD combined with PE. At present, CT pulmonary angi-ography is the gold standard for the diagnosis of AECOPD and PE, but because it cannot cover pri-mary hospitals and critically ill patients, there is still an urgent need for low-risk and convenient screening methods in clinical work. This article will review the research progress of biological markers in patients with AECOPD and PE.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)是呼吸系统常见的慢性气道炎症疾病，据统计，慢性阻塞性肺病的全球患病率约11.7%，每年约有300万人死亡。COPD的急性加重是COPD患者死亡的重要原因，COPD急性加重可导致呼吸功能急剧恶化，且增加COPD相关性死亡的发生风险，同时使并发症的发生率升高，其中，肺栓塞是慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)的严重并发症之一，其发生率在5%~29%。反之，PE也导致AECOPD患者的预后不良，包括病情恶化，住院时间延长，甚至意外死亡 [1] 。目前，CT肺动脉造影(CT pulmonary angiography, CTPA)是确诊PE的金标准，对于肺动脉血栓的部位、形态、栓塞程度等均具有较高敏感度及特异度，但对于危重症患者无法耐受及基层医院无法推广应用其检查 [2] 。因此，本文就慢阻肺急性加重期合并肺栓塞患者的生物学标志物的研究进展进行综述。

2. D-二聚体

血浆D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为特异性继发性纤溶标志物，是静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism, VTE)诊断的重要参考指标。有研究表明，AECOPD患者因为处于血栓前状态，导致血清中D-二聚体呈上升趋势 [3] 。造成此种现象的原因可能是由于以下方面：① 慢阻肺急性加重期患者持续性缺氧造成内皮受损，增加组织型纤溶酶原激活物分泌情况，进一步增加纤溶酶生成；② 由于经过多种炎症介质作用，增加释放纤维蛋白原，聚合细胞以及肝脏合成等，并且参与血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害等，对血小板聚集和粘附造成刺激影响 [4] 。近年来的研究证明单独使用D-二聚体浓度不能做出良好的PE诊断，但将该测试与Wells标准同时组合：D-二聚体水平 > 990 μg/l和Wells评分 > 3，特异性和敏感性分别为88.17%和47.37%，可作为PTE的可靠诊断标准 [5] 。但最近，Zhou C等 [6] 人通过一项多中心队列研究评估D-二聚体和帕多瓦预测评分(PPS)两种方法对AECOPD患者发生VTE(包括PE和DVT)的预测价值，结果显示D-二聚体的预测价值显著优于PPS及两者的结合，且通过计算Youden指数，确定D-二聚体的最佳临界值为0.96 mg/L，AUC为0.689，敏感性和特异性分别为76.67%和61.12%，因此确定D-二聚体可能是预测AECOPD住院患者VTE发生的独立因素。但由于纳入的患者没有常规进行VTE筛查以及没有考虑无症状性静脉血栓栓塞必要性，因此仍需进一步研究证实。

3. 单核细胞与大血小板比值(Ratio of Monocytes to Large Platelets, MLPR)

研究证实单核细胞在一定条件下可以释放组织因子，促进外源性凝血过程，单核细胞能够发挥迁移机制聚集至炎症聚集部位，形成单核细胞–血小板聚集体(Monocyte Platelet Aggregation, MPA)，是血栓形成的关键环节；同时血栓栓塞一般是纤维蛋白与凝血因子介导的多肽、血小板混合而成。有大量证据支持血小板功能与血小板体积的相关性，凝血酶刺激后血清素的定量释放在大血小板中明显大于小血小板，血小板聚集、致密体含量、LDH活性及血清素摄取和释放的差异性提示，大血小板的功能可能更重要 [7] 。BIALAS AJ等 [8] 首次研究发现，对于AECOPD中疑似肺栓塞的患者，与CTPA结果相比，MLPR显示出色的准确性：ROC曲线下面积0.945，且具有高灵敏度(100%; 95% CI, 79.6~100)和特异性(85.7%; 95% CI, 75.9~92.6)。杨军等 [9] 研究也显示了MLPR对AECOPD合并PE的ROC曲线下面积为0.881，当临界值取1.035%时，灵敏度为82.1%、特异度为85.3%。以上提示外周MLPR可能是AECOPD患者合并PE的简单筛选方法之一，但仍需要前瞻性对照研究进一步证实。

4. 血清同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)

HCY是人体内一种含硫氨基酸，为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物。AECOPD患者全身氧化应激反应增强，促使肺内炎症细胞聚集，释放炎性介质，导致体内含硫氨酸不能正常代谢，其中间产物HCY在血液中积聚，形成高同型半胱氨酸血症(HHCY) [10] 。HHCY通过抑制血管内皮细胞表面凝血酶调节蛋白的表达，降低抗凝血酶的活性，促进血小板活化、聚集和血小板–白细胞结合，进而加重AECOPD慢性缺氧所致的血管内皮细胞损伤，加速血栓的形成 [11] 。另外，近期国外一项系统评价和荟萃分析指出，HHCY是由与Hcy合成和代谢相关的酶系统缺陷以及营养缺乏引起的，例如叶酸和维生素B12，AECOPD患者由于消耗增加和摄入不足，导致体内维生素B长期缺乏，使得Hcy水平更加升高 [12] 。Yang F等 [13] 研究证实，Hcy通过抑制细胞色素c氧化酶(COX)活性，降低COX17的表达水平，从而提高细胞内活性氧(ROS)水平，最终导致内皮细胞凋亡率升高。现有的相关研究也证实HHcy是PE的独立危险因素 [14] 。王峥华通过回归分析发现血浆Hcy水平高可能是老年慢阻肺患者肺栓塞发生的影响因素 [15] 。但是，HCY是否可用于COPD急性加重期合并PE患者的诊断尚未完全得到证实。

5. 嗜酸性粒细胞及活化标志物

嗜酸性粒细胞(Eosinophil, BEC)在参与正常免疫防御反应的同时也能造成组织细胞的损伤，嗜酸性粒细胞特异性颗粒含有过氧化物酶(EPX)、主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)及乙二醇二硝酸酯(ECP)均具有细胞毒性，可破坏细胞，激活血小板和XII因子，引起血管和组织损伤，同时，这些物质集聚于细胞表面并抑制蛋白C和血栓调节蛋白的功能，从而造成高凝状态，最终导致静脉血栓 [16] 。相关研究也已经证实嗜酸性粒细胞增多(无论潜在疾病如何)是有效的血栓形成因素的事实 [17] 。有学者通过大规模流行病学方法研究确定ECP是血栓时间的独立预测性危险因素 [18] ，另有学者通过病例对照研究中观察到ECP是区分AECOPD或AECOPD合并PE患者与对照组的最佳标志物，但与AECOPD组相比，AECOPD合并PE患者血浆中嗜酸性粒细胞分泌蛋白无差异升高，提示嗜酸性粒细胞激活与AECOPD到AECOPD合并PE的进展无关，表明慢性阻塞性肺病急性期嗜酸性粒细胞被激活，然后嗜酸性粒细胞激活可能停滞，即使在AECOPD合并PE恶化和发展的情况下也是如此 [19] 。Cui Y等 [20] 的前瞻性队列研究发现入院期间BEC持续升高与AECOPD患者未来加重的风险较高有关，将300个细胞/μL的阈值用于定义血嗜酸性粒细胞增多，按照入院及出院BEC大小将受试者分为LL、LH、HL、HH四组，结果显示嗜酸性粒细胞在预测未来加重方面的价值仅在BEC持续低(LL)或高(HH)的患者中有意义。Cox回归分析显示，对于加重的风险，只有LL组和HH组之间的差异具有统计学意义，并且与LL组相比，HH组的风险更高(HR = 2.00, 95% CI, 1.30~3.08, P = 0.002)。但是目前BEC增多在AECOPD合并PE患者中的预测价值尚缺少证据，可能BEC在该类患者中的诊断作用有限。

6. 红细胞分布宽度(Red Blood Cell Distribution Width, RDW)

红细胞分布宽度是红细胞大小变异的标志 [21] ，RDW增加表明红细胞存活率和红细胞生成受损 [22] 。近年来的研究表明，RDW升高是心血管疾病 [23] 、肺栓塞 [24] 和糖尿病患者发病率增加且独立的预测指标 [25] 。Epstein D等研究证明了AECOPD患者的早期再入院和死亡风险增加与RDW水平升高有关 [26] 。相关综合综述表示，认为在COPD合并肺栓塞患者中RDW水平升高可能与缺氧的长期反应导致内源性促红细胞生成素对低氧血症的强烈反应相关 [27] ，此外，氧化应激 [28] 、营养状况差 [29] 、炎症活动水平也被认为是其重要决定因素 [26] 。Wang J等通过回顾性分析发现在COPD合并PE患者中红细胞分布宽度标准差(Standard Deviation Of Erythrocyte Distribution Width, RDW-SD)联合D-二聚体的预测精度高于单独使用RDW-SD或D-二聚体，因此RDW可能有助于预测COPD患者PE的发生 [30] 。但是，截至目前，RDW在AECOPD合并PE患者中研究仍然较少。

总之，AECOPD患者罹患PE风险极高，若延误诊断及治疗，将导致患者的病情加重，因此积极寻找出可靠、简单及准确的实验室指标，对病情监测、治疗及预后均有着重要意义。随着分子免疫学的飞速发展，相信将有更多生物学标志物被发现，为AECOPD合并PE的早期诊断提供依据。

NOTES

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^*通讯作者。