美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常的有效性及安全性的Meta分析

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Metoprolol Combined with Shensong Yang-xin Capsule Intreating Rapid Arrhythmia

摘要: 目的：项目的人员对美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常进行Meta的数据分析，探究其有效性及安全性。方法：检索数据库建立以来至2022年9月17日中国知网(CNKI)、万方(WangFang)、维普(VIP)、Pumed、Web of science等数据库公开发表的期刊论文，以美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常，并且以美托洛尔作为对照组随机对照研究相关文献。经过剔除、筛选，将纳入的文献进行相关数据提取，采用RevMen5.4软件进行Meta分析。结果：纳入的15篇文献，包含1271名受试者，在临床疗效、改善心率及安全性上，联合用药组疗效优于对照组，差异更具备统计含义(P < 0.05)。结论：与单用美托洛尔比较，美托洛尔联合参松养心胶囊疗效更优，且不增加其不良反应。

Abstract: Objective: Project analyzed the Meta data of the treatment of rapid arrhythmia with metoprolol and Shensong Yangxin capsule to explore its efficacy and safety. Methods: Search the journal papers published since the establishment of the database to CNKI (CNKI), Wanfang (WangFang), VIP (VIP), Pamed, Web of Science until September 17, 2022, metoprolol combined with Shensong Yangxin capsule was used to treat fast arrhythmia, and metoprolol was used as the control group. After elimination, screening, the included literature underwent relevant data extraction and Me-ta-analysis was performed using RevMen5.4 software. Results: The 15 included articles, including 1271 subjects, outperformed the combination group than the control group in clinical efficacy, im-provement of heart rate, and safety, and the difference had more statistical significance (P < 0.05). Conclusion: Compared with metoprolol alone, metoprolol combined with Shensong Yangxin capsule has better efficacy and does not increase its adverse effects.

1. 引言

心律失常是指由于心脏冲动的起源部位和传导速度、激动次序的异常引起心脏搏动的频率或节律异常 [1] 。其中心血管内科中的常见病之一就为快速心律失常，一般发病迅速，心悸、心绞痛、抽搐及昏厥为其主要的临床表现，甚至严重的可能会引起死亡 [2] 。美托洛尔为临床主要用药之一，属于β受体阻滞剂，对心脏相应受体存在较大的选择性，可通过减缓房室传导、减慢窦性心率等降低心肌耗氧，是临床治疗冠心病、心律失常、慢性心力衰竭等心血管疾病的常用药物，但相关报道显示，其单一给药的临床疗效仍不够理想 [3] ，并且长期单一用药在心血管疾病治疗中效果欠佳，且长期用药会导致心动过缓、血压下降等情况出现，甚至会造成其他形式的心律失常以及其他脏器的损害 [4] 。而且长期服用美托洛尔易产生耐药性，进而影响远期疗效。随着中医药的发展，参松养心胶囊因其“益气养阴、活血通络、清心安神”的独特主治，在临床上联合美托洛尔取得良好的疗效，但缺少其系统评价。为此，本研究从临床疗效，平均心率，房颤及不良反应方面进行分析。

2. 资料与方法

2.1. 检索策略

对中国知网(CNKI)、万方(WangFang)、维普(VIP)、Pumed、Web of science等数据库从建库至2022年9月17日的全部应用美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常的随机对照试验进行检索，中文检索词“参松养心胶囊”“美托洛尔”“快速心律失常”“心悸”“期前收缩”“房颤”等英文检索词“Shengsong Yangxin Capsule”“Metoprolol”“Tachyarrhythmia”“Tachycardia”“Premature contraction”“Atrial Fillation”。

2.2. 纳入标准

① 符合快速心律失常诊断标准。② 对照组采用常规治疗基础上使用美托洛尔，使用药量不限。观察组在对照组的基础上加用剂量不限的参松养心胶囊。③ 疗效标准采用症状改善，心律失常情况是否改善以及不良反应是否增加等。④ 随机对照试验。

2.3. 排除标准

① 重复文献。② 非随机对照试验。③ 非期刊论文。④ 观察组在常规治疗基础上采用除参松养心胶囊及美托洛尔以外药品。⑤ 快速心律失常合并其他疾病。⑥ 结局指标不符合研究内容。

2.4. 质量评价

本文献资料由两名研究人员单独提取，若出现分歧，由第三名研究人员处理。本项目使用了Cochrane风险与偏倚评估技术，高风险、低风险以及风险不确定作为风险评价的研究结果。其中风险研究内容包括是盲法的使用情况、是否隐藏的分配方案、随机方案的产生，是否存在结果数据信息的不完全，是否选择性报告研究结果，及是否有其他偏倚。

2.5. 统计学方法

采用Rev Man5.4软件处理和分析数据，开展Meta统计分析。对各文献数据进行异质性检验分析，当I² > 50%时，异质性差则应用随机效应模型进行异质性检验。若I² < 50%，为说明研究结果间存在的异质化程度较小，则可采取固定效应模式。当研究数据为连续性变量时可采用标准均数差(SMD)或均数差(MD)。研究数据为二分类变量时，采用相对危险度(RR)或比值(OR)分析。偏倚程度可采用漏斗图进行分析。

3. 结果

3.1. 检索结果

共筛选出了131篇有关资料，经过剔除重复资料，排除不合格资料，审阅资料和全文，最终有15篇研究文献纳入研究，共包含1271名受试者，其中观察组637名，对照组634名。所有纳入文献均为中文文献，观察组与对照组均在常规治疗的基础上采用干预方案。文献检索及纳入文献基本特征见图1、表1。

Figure 1. Literature screening process

图1. 文献筛选流程

Table 1. Basic characteristics of the included literature

表1. 纳入文献基本特征

① 临床疗效；② 心率疗效；③ 房颤疗效；④ 不良反应疗效。

3.2. 纳入文献质量评价

偏倚风险评估结果见图2，图3。

Figure 2. Cochrane

图2. 随机对照实验

Figure 3. Results of the randomized controlled experiment Cochrane evaluation

图3. 评价结果

3.3. 临床疗效

共14项文献数据进行了美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常的临床疗效的评价，对此进行了异质性检验，各研究间无异质性(P = 0.96；I² = 0%)，故使用固定效应模型加以研究。结果显示联合用药组在治疗快速心律失常上优于对照组。(OR = 4.50, 95% CI: 3.09~6.54)，差异有统计学意义(P < 0.00001)。见图4。

Figure 4. Results of the Meta-analysis of clinical efficacy

图4. 临床疗效Meta分析结果

3.4. 心率

共4项研究评价了参松养心胶囊联合的美托洛尔治疗快速心律失常的心率改善情况，对此进行了异质性检验，各研究之间存在异质性(P < 0.00001; I² = 95)，故使用随机效应模型加以研究。结果显示联合用药组在治疗快速心律失常上优于对照组(MD = −12.58, 95% CI: −20.93, −4.23)，差异有统计学意义(P = 0.003)。见图5。

Figure 5. Results of the meta-analysis of heart rate improvement

图5. 心率改善情况Meta分析结果

3.5. 房颤

共2项研究评价了美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常的房颤改善情况，对此进行了异质性检验，各研究之间存在异质性(P < 0.00001; I² = 100%)，故使用随机效应模型加以研究。结果显示：(MD = −136.62; 95% CI: −298.42, 25.17)，差异无统计学意义(P = 0.10)。见图6。

3.6. 不良反应

共6项研究评价了美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常的临床疗效，对此进行了异质性分析检验，各研究之间无异质性(P = 0.58; I² = 0%)，故使用固定效应模型加以研究。结果显示联合用药组在治疗快速心律失常上优于对照组(OR = 0.26; 95% CI: 0.14~0.48)，差异有统计学意义(P < 0.00001)。见图7。

3.7. 发表偏倚分析

15项研究的临床有效率漏斗图显示，各研究之间存在中度以上不对称，表明可能存在潜在的发表偏倚。见图8。

Figure 6. Results of meta-analysis of Improvement of AF

图6. 房颤改善情况Meta分析结果

Figure 7. Safety Meta-analysis results

图7. 安全性Meta分析结果

4. 讨论

中医认为，快速性心律失常可归属于“心悸”“胸痹”范畴，首次在《伤寒杂病论辨太阳病脉证并治》中记述：“伤寒，脉结代，心动悸。”朱丹溪在《丹溪手镜·悸》中认为：“心悸脉代，气血内虚也。”气虚无以行血，心脉运行不畅导致心失所养，心神不宁，发为心悸。气虚同时更应重视血瘀导致的心悸，心气不足不能推动脉管中血液运行而形成血瘀。《证治汇补》中记载：“阴气内虚，虚火妄动，心悸体瘦。”心阴耗伤，心失所养，故而心悸。因此，理应是养阴益气，活血达滞，安神养心。参松养心胶囊由人参、麦冬、五味子、山茱萸、酸枣仁、桑寄生、赤芍、丹参、甘松、黄连、土鳖虫等药物组成，为中药复方制剂。诸药共用，相辅相成，参松养心胶囊通过补通合用，补而不滞，通而不泻的配伍特点从而达到益气养阴、活血通络、清心安神的功效。现代药理学研究表明，参松养心胶囊对离子通道的调节效果良好，对自主神经有调节作用，对心肌电传导有促进作用，并且对改善心肌供血及心功能的保护有良好作用 [20] 。基础研究证实，参松养心胶囊不仅能阻滞心室肌细胞Na⁺、K⁺、Ca²⁺等多离子通道 [21] ，可广谱抗心律失常而无致心律失常作用；同时具有非离子通道调节作用，可以改善窦房结及心肌传导功能，缩短动作电位时程，抑制心房、心室电重构 [22] 。有实验显示，采用全细胞膜片钳技术观察参松养心胶囊对单个豚鼠心室肌细胞Na+通道、L-型钙通道电流(ICa-L)的影响，发现豚鼠心室肌细胞INa和ICa-L电流密度降低，表现为电流密度–电压曲线上移，但不改变其激活电位、峰电位、反转电位和曲线形态 [23] ，提示参松养心胶囊在不同膜电位水平对INa、ICa-L均有抑制作用，表现为I和IV类抗心律失常药物的作用。同样采用膜片钳技术进行的另一项实验研究则发现，参松养心胶囊可抑制大鼠心肌细胞ICa-L电流的产生，从而降低心肌细胞内钙超载，发挥保护心肌的作用 [24] 。美托洛尔为β受体阻滞剂，抑制儿茶酚胺对心脏带来的兴奋性作用，减少心输出量和心肌耗氧量，可对异位起搏细胞及窦房结结构的自律性起到抑制作用，是临床中常用的治疗快速心律失常的药物。

Figure 8. Publication bias analysis of clinical efficacy funnel plot

图8. 临床疗效发表偏倚分析漏斗图

5. 结论

综上所述，通过系统评价研究了美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常的有效性及安全性，研究结果表明美托洛尔联合参松养心胶囊治疗快速心律失常具有显著的临床效果，快速心律失常的情况明显减少，且不会增加不良反应，安全性更高。但本研究纳入研究方法学质量普遍偏低，尤其在分配隐藏和盲法实施方面，纳入研究均未进行报告，可能存在选择偏倚、实施偏倚等。研究之间患者基线情况，特别是心律失类型，之间的干预用药和疗程间差异较大，该临床异质性可能是部分研究间合并异质性较大的原因。并且本研究纳入论文均为中文文献，论文品质不佳，并且纳入研究的药物质量及制药公司不完全统一，在一定程度上影响结局指标，漏斗图可能存在偏倚。

NOTES

^*通讯作者。