IgA肾病的治疗新进展

New Progress in the Treatment of IgA Nephropathy

摘要: IgA肾病(IgA Nephropathy, IgAN)是全世界最常见的肾小球肾炎，临床和病理表现均有较高的异质性，其确切的发病机制迄今仍不明确。IgAN的治疗方案相对保守，需要探索的问题依然较多。随着相关研究的深入，生物靶向药物等的出现，给本病的治疗带来了更多的进步，本文就目前IgAN治疗的研究进展综述如下。

Abstract: IgA nephropathy (IgAN) is the most common glomerulonephritis in the world. Its exact pathogene-sis is still unclear, and its clinical and pathological manifestations are highly heterogeneous. The treatment of IgAN is still relatively conservative. With the deepening of relevant research and the emergence of bio-targeted drugs, which have brought more benefits to patients, this article sum-marizes the current research progress of IgAN treatment as follows.

1. 引言

IgA肾病(IgA Nephropathy, IgAN)是一种主要以免疫球蛋白IgA沉积于系膜区为特征的肾小球疾病 [1] ，是全世界最常见的肾小球肾炎。该病无论是临床和病理特点都具有高度异质性 [2] ，是慢性肾脏疾病进展为终末期肾脏疾病(End Stage Renal Disease, ESRD)的主要原因之一 [3] 。高达20%~40%的IgAN患者在诊断后10~20年内进入ESRD [2] 。IgAN肾活检仍为诊断IgAN的金标准，其发病机制尚不十分明晰 [4] [5] 。指南给出的治疗方案相对保守，有待探讨的问题还有很多。关于本病治疗的要点，指南指出，对于没有变异形式的原发性IgAN患者，治疗方式主要是优化支持性治疗 [6] ：即控制血压、改变生活方式、调整血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEi/ARB)至最大耐受剂量。免疫抑制剂对于IgAN的治疗价值仍具有争议。研究认为，糖皮质激素对降低蛋白尿有显著影响，但长期延缓ESRD进展的获益结论不一，且不良事件相对常见。关于免疫抑制剂，除环磷酰胺仅适用于伴有新月体病变及快速进展的临床病程的患者，霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)、羟氯喹(Hydroxychloroquine, HCQ)被证实对于中国IgAN患者有特殊获益外，其他免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环孢素)的疗效及安全性仍有待研究证实。

当下，从内皮素受体拮抗的强化支持治疗到靶向激素肠溶布地奈德到B细胞因子抑制再到补体靶向治疗，均已开展大量临床研究，结果还是令人振奋，IgAN的治疗有望在未来逐步迈入无激素、无免疫抑制的靶向治疗的新时代，为进展性慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease, CKD)高风险IgAN患者提供更具针对性的治疗。本文就发病机制及以上IgAN的治疗进展作一综述。

2. 流行病学及发病机制

2.1. 流行病学

IgAN的患病率在各种族群体之间差异很大 [1] ，东亚血统的人最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血统的个体中相对罕见，其中，IgAN在北美人群中的男女比例约为2~3:1 [7] [8] ，但在亚洲人群中的男女比例约为1:1 [9] 。据估计 [10] [11] ，在中非，IgAN约占所有肾活检的不到5%，在美国占12%，在欧洲占25%，在日本占40%，而在中国甚至高达45.42%，这种差异除了源于健康筛查政策和活检实践模式的不同，还与遗传、环境对IgAN易感性和疾病进展风险的可能作用密不可分。迄今为止，已在西方人群(英、美、法、意)和中国IgAN人群中进行了几次大型全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS) [12] [13] [14] [15] ，这为不同人群IgAN遗传易感性和保护性位点流行的地理性差异提供了合理的生物学解释。此外，还有研究发现 [16] ，高达16%的接受同种异体肾移植者在活检中检出肾小球IgA沉积物，其中10%表现出IgAN的典型组织学特征，因此，由于存在可能未被记录的数量相当的亚临床病例，IgAN的真实患病率和发病率可能远高于认知。

2.2. 发病机制

2.2.1. 经典四重打击假说

目前，IgAN发病机制尚不清楚，遗传和环境之间的相互作用被认为共同决定了IgAN的发展 [4] [5] ，一个广泛为人接受和了解的发病机制为“四重打击假说” [4] ：1) IgA1的异常糖基化：IgA1产生的异常导致半乳糖缺乏的IgA1 (Gd-IgA1)水平升高，这些种IgA1糖基化缺陷已被证明具有高度遗传性 [17] ；2) 形成针对Gd-IgA1的循环抗体：Gd-IgA1升高会引起自身免疫反应，导致产生抗聚糖抗体，识别Gd-IgA1上的N-乙酰半乳糖胺表位 [18] ，但仅Gd-IgA1水平升高还不足以诱导IgAN的发病，需要额外的辅助因子来触发免疫复合物的形成 [18] ；3) 免疫复合物的形成和沉积：抗聚糖/糖肽抗体结合Gd-IgA1形成免疫复合物并沉积在肾小球系膜中；4) 炎症途径和补体系统的局部激活：免疫复合物沉积激活补体途径，刺激系膜细胞，并诱导细胞因子、趋化因子和细胞外基质蛋白的分泌，导致炎症和纤维化 [19] 。然而，“四重打击”这一假说可能过度简化了致病事件的顺序 [20] ，且涉及到的潜在的分子机制主要基于体外研究，其价值仍需要在临床实践中进行评估和确认 [21] 。

2.2.2. 遗传和肠道黏膜免疫

尽管IgAN的家族聚集性已在既往多项研究中得到证实 [22] [23] [24] [25] ，也有疾病一致性的同卵双胞胎IgAN病例的报道 [26] ，IgAN患者的血亲似乎也存在更高的泌尿异常风险 [27] 和更高水平的Gd-IgA1 [28] ，但是，遗传连锁对每个家族来是独特的，不能推广到IgAN的散发形式 [29] 。与遗传连锁研究相比，GWAS作为一种更为强大的研究工具，迄今为止，已在四项大规模研究中成功应用于IgAN，从而鉴定了15种具有全基因组意义的不同寻常的风险变异，这15个GWAS位点解释了IgAN大约6%~8%的总体疾病风险 [12] ；最重要的是 [20] ，GWAS位点还突出了几种致病性疾病途径，并指出了潜在的新治疗靶点：包括抗原加工和呈递(MHC区域)，补体系统(CFHR1/3和ITGAM-ITGAX位点)，粘膜IgA产生的调节(TNFSF13和LIF/OSM位点)和针对病原体的先天免疫(DEFA，CARD9，ITGAM-ITGAX和VAV3位点)。

近年来，肠道黏膜免疫在IgAN发病中的作用愈发受到人们重视，Coppo等 [30] 学者甚至提出了“肠–肾连接”学说，该学说指出当肠道免疫耐受缺陷致使肠道黏膜屏障受损时，可能会促进对微生物群的异常反应，包括消化抗原和对细菌毒素吸收增加，从而引发肠道黏膜相关淋巴组织(Mucosa Associated Lymphoid Tissue, MALT)活化和亚临床肠道炎症，导致在全身微炎症的背景下Gd-IgA1的产生增加，并进一步形成循环免疫复合物，在肾脏系膜区沉积诱导IgAN。此外，相关研究还发现 [31] ，肠道菌群与肠黏膜免疫系统之间存在紧密联系，肠道菌群的结构、组成、失调在IgAN发生、发展中也起到重要作用。研究表明，即使没有外源入侵，肠道菌群自身结构、组成异常导致共生细菌生态失调和有害细菌的过度生长，也能直接影响肠道MALT的调节，刺激IgA过度合成。以上发现为通过调节肠道黏膜免疫功能治疗IgAN提供了支持，开辟了IgAN治疗的新路径。

3. 临床表现

IgAN临床表现无特异性，可表现为一系列临床综合征 [2] ：无症状血尿、不同程度的蛋白尿、伴或不伴进行性肾病；合并咽炎性肉眼血尿；急进性肾小球肾炎；肾病综合征；急性肾损伤等。

4. 治疗

4.1. 支持治疗

2021年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes Committee, KDIGO)指南提出了IgAN评估管理基本原则 [6] ：以IgA沉积为主的肾小球肾炎，在排除继发原因(包括IgA血管炎，继发于病毒感染(HIV、肝炎)、炎症性肠病、自身免疫病、肝硬化的IgAN，IgA为主的感染相关肾小球肾炎)，明确为特发性IgAN后，通过牛津分级MEST-C对肾活检评分，使用临床和组织学数据对患者进行危险分层，使用国际IgAN预测工具量化诊断时的进展风险，让患者知情并参与共同决策，将患者登记纳入疾病登记系统，并随即启动优化支持治疗。

尽管IgAN临床和病理特点都具有高度异质性，但所有IgAN患者的共同治疗目标是延缓疾病进展和肾功能进一步下降，优化支持治疗则是IgAN管理的首要重点：即控制血压；指导生活方式(包括低盐饮食、戒烟、控制体重、适当运动等)；ACEi/ARB至最大耐受剂量；评估心血管风险，并在必要时启动适当其他免疫抑制剂干预措施 [32] 。

4.1.1. 肾素–血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)抑制剂

其中，最大耐受剂量的RAS抑制剂又是优化支持治疗重要基础，2021KDIGO指南建议若蛋白尿 > 0.5 g/d，初始降压治疗建议采用ACEi或ARB治疗(1B)；对于蛋白尿 $\gg$ 0.5 g/d的患者，无论是否伴有高血压，建议给予ACEi或ARB治疗(1B)。但是，同时使用ACEi和ARB的双重RAS阻断是否会对IgAN患者产生额外获益尚无定论：此前有个别研究表明，ACEi和ARB的组合在IgAN中可能具有附加的抗蛋白尿作用 [33] ：单独给予依那普利(E: 10 mg/d)和氯沙坦(LOS: 50 mg/d)蛋白尿降低程度相同；当单独以双倍剂量施用E和LOS时，没有观察到蛋白尿进一步的减少；当E和LOS同时给药时，与单独使用E和LOS相比，蛋白尿下降幅度更大；当联合治疗且剂量加倍时，观察到蛋白尿额外减少。E和LOS的联合治疗具有附加剂量依赖性抗蛋白尿作用，这可能是由药物相关的全身血压降低引起的，在血压正常的蛋白尿患者中，即使全身血压的小幅降低也可能在很大程度上影响肾小球内血流动力学，因为ACEi和ARB共同给药更完全地阻碍了出球小动脉的调节。但在STOP-IgAN队列中，RAS阻滞剂方案均未改变肾脏结局，且双重RAS阻滞的患者在3年的研究阶段甚至表现出更高的蛋白尿 [34] ：该随机对照研究共纳入112名患者，82例(73%)在研究阶段稳定接受单RAS阻滞剂治疗，30例(27%)患者接受连续双RAS阻滞剂治疗，在随后的3年研究阶段，两个RAS阻滞剂干预组之间继续支持性治疗或接受额外免疫抑制的治疗分配相当，双重RAS阻滞的患者平均分布在参与中心。研究结果显示，两组RAS阻滞剂策略均未显著影响完全临床缓解率、估算肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)丢失率、ESRD的发病率；双重RAS阻断下的患者的尿蛋白肌酐比中度增加达0.1 g/g (这在未额外使用免疫抑制剂的患者中更加明显，其尿蛋白肌酐比增加了0.2 g/g)；相比之下，接受单RAS阻滞剂治疗患者的尿蛋白肌酐比下降了0.3 g/g；此外，病程中eGFR保持稳定，在RAS治疗策略之间没有差异。

4.1.2. 内皮素受体(ET_A)拮抗剂

除了优化支持治疗外，基于ET_A拮抗剂的IgAN强化支持治疗方案也在近年来逐渐浮现。在肾病领域，较早出现且为人们熟知的是针对糖尿病肾病的SONAR研究 [35] ，其研究结果显示，与安慰剂相比，ET_A拮抗剂Atrasentan可使发生终末期肾脏疾病风险降低27%，使血清肌酐(Serum Creatinine, SCr)加倍的风险降低39%，在应答者中(占随机人群患者总数的28%)发生SCr加倍或ESRD的风险降低35%；在应答者或无应答者人群中均未观察到不可接受的药物不良事件，初步证实了Atrasentan在糖尿病肾病患者中的有效性和安全性。部分基础研究还进一步解释了Atrasentan的部分作用机制 [36] ：Atrasentan 拮抗ET_A受体，主要针对第四重打击发挥作用，与系膜细胞的激活和蛋白尿致病性增殖性炎症通路关联，能够减少系膜细胞的活化从而减少蛋白尿；雷米普利、恩格列净和Atrasentan联合给药可通过减少系膜基质扩张发挥对心脏和肾脏的保护作用。Atrasentan在IgAN治疗领域中的一项AFFINITY II期临床研究 [36] 的中期结果也于近期发布，其队列应用0.75 mg/d Atrasentan，主要研究终点是蛋白尿终点，即第12周24小时尿蛋白肌酐比值(Urine Protein Creatinine Ratio, UPCR)从基线的改变情况；探索性eGFR终点是第56周eGFR从基线的改变情况，70%的患者基线蛋白尿超过1 g/d，代表了进展高风险的IgAN患者人群。在治疗6周时，使用Atrasentan的20例患者的24小时UPCR的几何平均值降低38.0%；治疗24周后，完成该访视的11例患者中有10例(91%) UPCR累积减少超过40%。同时，Atrasentan在IgAN患者中耐受良好，无治疗相关严重不良事件(Treatment Emergent Adverse Events, TEAEs)发生；TEAE血压或急性eGFR效应未出现显著变化，表明蛋白尿减少并不是因为Atrasentan的血流动力学效应所致；BNP和平均体重无增加，表明体液潴留最小。此外，承接AFFINITY研究，用以确定Atrasentan在治疗进行性肾功能丧失的IgAN患者的有效性和安全性的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究—ALIGN也正在启动中。Atrasentan在保证安全性的前提下疗效超出预期，且耐受性较好，应用前景广阔，该药在未来有望能成为IgAN治疗的选择之一。

4.1.3. 钠–葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT-2)抑制剂

另一种IgAN的新兴支持治疗方法是加用SGLT-2抑制剂。近年来，我们对用于治疗2型糖尿病患者的抗高血糖药物的理解发生了根本性的变化，SGLT-2抑制剂除了降低糖化血红蛋白水平，还在涉及2型糖尿病患者的大型临床研究中显示出了对肾脏和心血管结局的有利影响，虽然潜在机制尚不完全清楚，但SGLT-2抑制剂的带来的肾脏获益似乎与其降血糖作用无关，而是同利钠和葡萄糖诱导的渗透性利尿介导的肾小球内压降低相关联，这种有利的血液动力学作用或许也可以保护2型糖尿病以外病因的肾脏疾病的人的肾脏功能 [37] [38] 。涉及21个国家的4304名受试者的多中心、双盲、安慰剂对照随机研究DAPA-CKD，验证了达格列净对于降低重大不良肾脏和心血管事件的风险以及糖尿病和非糖尿病慢性肾脏患者的全因死亡率的积极作用 [39] 。但DAPA-CKD研究也具有很多研究局限性：首先该研究并非专门针对IgAN所设计，纳入IgAN患者数量较小，限制了对研究终点治疗疗效评估的准确度；其次是停药后未收集eGFR数据，无法确定停用达格列净后eGFR的初始降低是否可逆；最后是未调查达格列净对蛋白尿和eGFR正常患者的影响，数据对更广泛人群的适用性有限。SGLT-2抑制剂在使用中的安全、有效性问题仍有待进一步确定，此前一项针对达格列净对非糖尿病慢性肾病患者蛋白尿影响的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究显示 [40] ，在无糖尿病的慢性肾脏病患者中，用达格列净治疗6周不会影响蛋白尿，但会导致测量肾小球滤过率(measured Glomerular Filtration Rate, mGFR)的急性可逆下降和体重减轻这类副作用。近期EMPA-KIDNEY研究 [41] 的结果已发表，EMPA-KIDNEY旨在评估在更广范围的CKD人群中，恩格列净与匹配安慰剂对肾脏疾病进展或心血管死亡的复合主要结局的影响。该研究同以往相比具有更广泛的纳入资格标准：6609名随机参与者中，54%在招募时没有糖尿病病史，78%的eGFR < 45 mL/min/1.73m²，48%的尿白蛋白肌酐比值(urine Albumin-Creatinine Ratio, uACR) < 300 mg/g，患者被随机分组，分别接受恩格列净每日10 mg或安慰剂治疗，中位随访2年。主要终点事件定义为：肾脏疾病进展(进入ESRD、eGFR持续降低至<10 mL/min∙1.73m²、eGFR相对于基线持续降低40%、肾脏原因死亡)或心血管事件死亡的复合终点。研究结果发现：恩格列净组主要终点事件发生率为13.1%，安慰剂组为16.9%，终点事件风险降低情况与是否患糖尿病及基础eGFR无关；此外，恩格列净较安慰剂组显著降低了CKD患者全因住院率达14%，但心衰住院或心血管事件死亡的复合终点、全因死亡均未达到统计学差异；药物整体安全性与前期研究类似，两组严重不良反应发生率类似。EMPA-KIDNEY作为一项项迄今规模最大、纳入标准最广泛的旨在评估SGLT-2抑制剂对CKD患者心、肾保护的临床研究，将SGLT-2抑制剂的适用人群在CKD患者中进一步拓展至非糖尿病肾病患者，具有非常重要的里程碑意义，为临床实践提供了较为有力的证据支持，但在未来，仍期待专门的大样本、前瞻性研究和真实世界分析，来评估SGLT-2抑制剂对IgAN的治疗价值，以确定SGLT-2抑制剂是否可以安全地降低IgAN患者的主要临床肾脏结局发生率，在2021KDIGO指南中，也暂未推荐SGLT-2抑制剂作为IgAN的治疗选择，SGLT-2抑制剂在IgAN使用中的安全性和有效性仍有待进一步验证。

4.2. 激素治疗

4.2.1. 糖皮质激素治疗

关于糖皮质激素治疗在IgAN领域的应用，尽管已有多项临床研究开展了探索，但一直存在争议：一项纳入86名IgAN的随机对照实验的长期结果表明，糖皮质激素可显著减少蛋白尿，并防止IgAN肾功能恶化；但来自Thomas等的研究却表明 [42] ，激素治疗与支持性治疗相结合时，在激素治疗组的患者中观察到更多的不良反应，eGFR的降低率也没有变化，激素治疗对于IgAN患者的结局尚不确定；最新一项来自挪威IgAN队列的纳入151例患者、中位随访时间达5年的的研究结果表明 [43] ，40例(27%)患者接受激素治疗后，蛋白尿从5.6 g/d显著下降到3 g/d (P = 0.02)，但两组间进展为ESRD时间没有差异(P = 0.58)，绝大多数(87.5%)接受激素治疗的患者报告了不良事件。2021KDIGO指南 [6] 指出，在IgAN管理中，应定期评估、识别高进展风险患者(经3个月稳定、优化支持治疗后，持续性蛋白尿仍>0.75~1 g/d；虽然蛋白尿 < 1 g/d是IgAN肾脏改善的替代指标，但持续性蛋白尿在0.5~1 g/d也可能增加进展风险)，对于识别出的高进展风险患者建议纳入临床研究，并个体化讨论糖皮质激素治疗的获益和风险。同2012指南相比，最近更新的2021KDIGO指南更加关注全身性糖皮质激素治疗的安全性问题，提出了激素治疗风险最小化的目标，并强调了以下实践要点：对于eGFR < 30 mL/min/1.73m²、糖尿病、肥胖(BMI > 30 kg/m²)、存在潜在感染(如病毒性肝炎，结核病)、伴继发性疾病(如肝硬化)、活动性消化性溃疡、未控制的精神疾病、严重骨质疏松的患者应谨慎使用或避免使用糖皮质激素；根据牛津分型MEST-C评分来决定何时启用糖皮质激素治疗的证据不足，目前，也没有数据表明糖皮质激素隔日疗法或降低剂量的方案疗效是否确切，毒性是否降低，糖皮质激素治疗在IgAN中的临床获益也尚未确定，激素可能降低IgAN肾衰竭进展的风险，但必须与患者讨论治疗中可能出现的副作用问题(特别是严重的感染并发症)尤其是对于eGFR < 50 mL/min/1.73m²的患者(2B)；同时，还应当注意根据某些区域性指南，在病情允许时，使用糖皮质激素治疗(强的松0.5 mg/kg/d及以上当量)应联合预防肺孢子菌肺炎、保护胃肠道和骨骼的相关药物，以防范激素副作用。糖皮质激素治疗对于IgAN患者蛋白尿下降具有显著影响，但对于延缓ESRD进展证据不足，且感染等不良事件较常发生，在未来，仍有必要进一步开展相关临床研究评估、确定何时开展糖皮质激素治疗，来为IgAN的治疗提供参考。

4.2.2. 肠道靶向激素治疗

越来越多的证据显示肠道黏膜免疫参与到IgAN发病 [30] [31] ，肠道黏膜来源的GD-IgA1作为“四重打击”的源头大量误入体循环，形成含有GD-IgA1的致病性免疫复合物并沉积在肾小球系膜区，导致肾功能缓慢、进行性恶化，因此，干预肠道黏膜免疫成为 IgAN治疗的新靶标。早期的一项有关肠道靶向释放布地奈德(TRF-布地奈德)在IgAN治疗中的随机对照2b期研究(NEFIGAN)的研究结果显示 [44] ：9个月时，48名接受TRF-布地奈德16 mg/d治疗的患者的平均UPCR下降了27.3%，51名接受8 mg/d的患者的UPCR下降21.5%，50名接受安慰剂治疗的患者平均UPCR增加了2.7%；在整个随访过程中，研究组效果持续；所有组的不良事件发生率相似。NEFIGAN研究表明，TRF-布地奈德可明显减少IgAN患者的蛋白尿，降低未来进展为ESRD的风险，可能成为针对IgAN发病机制上游的肠道粘膜免疫的第一种特异性治疗方法。目前，新工艺制作的肠道靶向布地奈德迟释胶囊(NEFECON)也已问世，它可靶向作用于远端回肠的派尔集合淋巴结，减轻炎症反应，发挥局部免疫调节作用，减少GD-IgA1产生，降低其在体循环中的浓度，从源头上起效，发挥对因治疗积极作用，从而实现对IgAN发生、发展的干预。有关NEFECON的III期临床研究项目(NeflgArd) part A部分的研究结果已经发表 [45] ，NEFECON的疗效和安全性得到进一步验证：在治疗结果上：经16 mg/d NEFECON治疗9个月后，治疗组UPCR降幅为31%，安慰剂组的UPCR降幅为5%，UPCR下降具有显著的统计学意义(P = 0.0001)，治疗组eGFR降幅为0.17 ml/min/1.73m²，安慰剂组eGFR降幅为4.04 ml/min/1.73m²，eGFR下降同样具有显著的统计学意义。在安全性结果上：治疗组耐受性良好，大多数为轻/中度的不良反应；对心血管或代谢系统无不良临床影响；无严重感染发生。NEFECON目前在中国的进展也令人激动，中国患者人群亚组的主要结果与NeflgArdIII期Part A的分析结果一致，NEFECON已经被CDE纳入突破性疗法的创新药名单，其上市申请拟纳入优先审评，中国IgAN患者得到肠道靶向激素对因治疗变得指日可待。

4.3. 除激素外免疫抑制剂治疗

尽管糖皮质激素对降低蛋白尿有显著影响，但未延缓ESRD的进展，且不良事件相对常见；在中国患者中可使用霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)作为糖皮质激素的替代治疗、羟氯喹(Hydroxychloroquine, HCQ)可用于采取最佳支持治疗后仍处于进展高风险的中国患者；除环磷酰胺仅适用于伴有新月体病变及快速进展的临床病程的患者外，其他免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环孢素)的疗效及安全性仍有待研究进一步证实。

4.3.1. MMF

MMF是霉酚酸(MPA)的前药，MPA是肌苷-5'-单磷酸脱氢酶的抑制剂，MPA优先消耗T和B淋巴细胞中的鸟苷核苷酸并抑制其增殖，从而抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成。MMF是一种选择性免疫抑制剂，广泛用于许多自身免疫性疾病，然而，MMF治疗IgAN的收益和风险仍不确定，近年来，关于MMF在IgAN治疗领域的应用，不同地区涉及不同族群的实验呈现出相互矛盾的结果。

来自中国地区的多项研究在不同程度上表明了MMF在IgAN治疗领域的收益：一项纳入40名中国IgAN患者、随访时间长达6年的随机对照试验(Randomized Controlled Experiment, RCT)结果显示 [46] ，所有患者均维持RAS阻断药物的使用，一半患者随机接受MMF治疗6个月，6年后，11名患者需要透析(MMF组2例，对照组9例)，值得注意的是，只有3名接受治疗的患者(与10名对照组相比)达到了SCr加倍或ESRD的复合终点，该研究表明，在RAS阻断作用下仍出现轻度组织学病变和持续蛋白尿的中国IgAN患者中，MMF治疗可能在短期内导致蛋白尿的短暂和部分缓解，在长期内导致肾脏保护。还有一项来自中国的纳入176例患者、旨在探讨MMF联合泼尼松龙与全剂量泼尼松龙治疗活动性增生性病变 IgAN疗效差异的RCT同样显示了MMF治疗带来的益处 [47] ，MMF加泼尼松龙与全剂量泼尼松龙在减少蛋白尿方面没有差异，但接受了MMF治疗的患者在具有活动性增殖性病变的IgAN患者中不良事件较少。此外，还有一项纳入了多项中国地区的RCT研究、涉及357名IgAN患者的系统性综述结果也表明 [48] ：MMF与其他疗法相比，治疗效果没有统计学差异，MMF对减少蛋白尿或保护肾功能无显著影响；但亚组分析却表明，相对短期的治疗(<18个月)可能对IgAN患者有益，相对较短的MMF疗程可能有助于治疗IgAN。但是，涉及欧美人群的相关研究，却得出与之相反的结果：一项为期3年的前瞻性RCT的结果显示 [49] ，34例IgAN白人患者接受限盐，ACEi和MMF 2 g/d (N = 21)或安慰剂(N = 13)治疗，随访36个月后发现，两组之间菊粉清除率、SCr、蛋白尿、血压或其他肾功能参数差异无统计学意义，研究表明在有进展性疾病风险的IgAN患者中，无法证明MMF 2 g/d治疗3年对肾功能、肾脏结局或改善蛋白尿具有有益作用。还有一项涉及32名中晚期IgAN白人患者的双盲RCT [50] ，也未展现MMF的治疗获益，接受MMF的10人与接受安慰剂的7人的SCr增加0.5 mg/dl (P = 0.7)，只有3名MMF和2名安慰剂患者的24小时蛋白尿减少了50%，两组均未发生严重不良事件，在这个高风险组中接受MMF的患者没有看到任何益处，MMF可能对已经患有中度肾功能不全的IgAN患者无效。鉴于上述不同种族群体实验结果的矛盾性，对于MMF在IgAN中的治疗，肾病专家仍呈谨慎态度，且现有已发表的RCT样本量普遍较小，在未来仍需要需要具有大样本量的高质量RCT以及设计良好的研究来评估MMF的长期影响，以进一步评估MMF在IgAN中的疗效和安全性，2021KDIGO指南也仅仅推荐中国患者中可使用MMF作为糖皮质激素的替代治疗。

4.3.2. HCQ

HCQ是迄今为止用于治疗系统性自身免疫性疾病最常用的抗疟药物，HCQ发挥其免疫调节作用的机制是复杂的，在IgAN治疗过程中的靶向免疫通路尚未完全阐明，HCQ被认为通过多种途径控制自身免疫过程，包括其干扰自身抗原呈递，阻断抗原诱导的T淋巴细胞反应，减少炎症介质的产生和抑制Toll样受体(TLR)的活化等 [51] 。近年来，又发现HCQ可通过减少少量T细胞数量及降低IgM、IgG水平起到免疫调节作用 [52] 。有关HCQ在IgAN治疗中的有效性安全性的问题，已经开展了较多的研究。较早的一项研究是来自对针对中国群体的一项前瞻性配对病例对照研究 [53] ，该研究将28例接受氯沙坦治疗3个月但仍出现持续蛋白尿(0.5~2.0 g/d)的IgAN患者分为两组配对，即接受HCQ和氯沙坦治疗24周(第1组)或继续氯沙坦治疗24周(第2组)。这项前瞻性配对病例对照研究的主要终点是蛋白尿比初始水平减少≥50%，其结果显示，第1组有6名患者(42.9%)，第2组有2名患者(14.3%)达到主要终点(P = 0.004)，到24周时，平均尿蛋白排泄量分别为第1组和第2组相应基线值的65.9% ± 25.5% (P = 0.002)和95.3% ± 30.0% (P = 0.791)，两组基线蛋白尿、组织学分级、血压控制以及SCr和eGFR变化无差异，在选定的IgAN患者中，HCQ可有效改善蛋白尿。尽管该研究首次初步证明了HCQ在IgAN治疗中的有效性和安全性问题，但仍具有相当的局限性：首先，该研究为非RCT、入选患者仅14对、研究时间仅6个月；其次，氯沙坦的抗蛋白尿尿作用可能出现遗留效应；最后，未对涉及发病机制的项目进行检查和监测。随后，有研究者又开展了另一项双盲、随机、安慰剂对照、II期临床研究 [54] ，该研究共纳入60名受试者(平均eGFR为53.8 mL/min/1.73m²，中位尿蛋白排泄量为1.7 g/d)并随机分配接受HCQ (n = 30)或安慰剂(n = 30)治疗，研究结果显示，HCQ组和安慰剂组6个月时蛋白尿的百分比变化差异显著(−48.4% vs 10.0%, P < 0.001)，HCQ组的中位蛋白尿水平明显低于安慰剂组(0.9 g/d vs 1.9 g/d, P = 0.002)，在研究期间，两组均未记录严重不良事件，该RCT作为对过去研究的升级和补充，再次证明了HCQ在IgAN治疗中降低蛋白尿的显著作用和使用安全性，但仍未摆脱治研究样本量较小、治疗期短、缺乏停药后观察等局限性，限制了HCQ关于长期肾保护有效性和安全性的结论。尽管目前已有随访时间达到24个月的相关研究，但HCQ在IgAN治疗中的安全性和有效性还需要在更大规模的、长期随访的、种族多样化的RCT中得到证实。HCQ作为一种对常规治疗反应不足的IgAN患者的有效替代疗法，2021KDIGO指南建议HCQ可用于采取最佳支持治疗后仍处于进展高风险的中国患者。

4.4. 补体靶向治疗

补体系统与IgAN发生、发展关系密切，早在1973年，Evans等 [55] 就在4例IgAN患者肾活检组织中检测到IgA、C3、properdin (P)、无C1q；此外，补体与IgAN患者肾脏组织病变严重程度相关 [56] ，包括C3、P、C4BP、C9。目前，最新的有关补体与IgAN的研究 [57] [58] 还发现：凝集素途径：尿MBL、C4d水平与lgAN蛋白尿、eGFR、新月体比例呈正相关；替代途径：尿C3a、Bb水平与lgAN蛋白尿、eGFR呈正相关，尿FH水平与eGFR呈负相关；共同通路：尿C5b-9、C5a水平与lgAN蛋白尿、eGFR呈正相关。补体沉积与肾小球组织破坏之间的密切关联建议对IgAN患者的补体系统进行分析有助于评估组织损伤，而针对补体系统的新型靶向治疗也就此应运而生，具有代表性的是OMS-721和LNP-023这两大明星药物，有望帮助IgAN人群获得更多临床获益，摆脱传统激素免疫抑制剂带来的不确定副作用伤害。

4.4.1. OMS-721 (Narsoplimab)

OMS-721是靶向作用于补体系统中凝集素信号通路的效应酶--甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2 (Mannan-bindinglectin Associated Serine Potease-2, MASP-2)的单克隆抗体，希望从源头上阻断IgAN补体活化导致的肾脏损伤。Omeros公司的OMS-721的II期临床研究共纳入54名lgAN、狼疮肾炎、膜性肾病和补体成分3 (C3)肾小球病变(包括致密沉积病)患者入组，其中第4组为诊断为IgAN不足8年的亚裔患者，公布的研究结果显示：第18周，OMS-721和安慰剂组蛋白尿降低相似；在OMS-721剂量延长期观察到进一步的降低，基线后31周至54周的评估中位值降低了61%。OMS-721的II期临床研究结果表明，OMS-721在IgAN延长治疗中，蛋白尿下降显著；目前，纳入更大样本量(n = 450)的、双盲、随机、安慰剂对照的III期OMS-721临床研究已经启动，未来结果值得期待。

4.4.2. LNP-023 (Lptacopan)

LNP-023是一种新创的口服、强效、选择性、旁路途径补体因子B (FB)抑制剂，旨在被运用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿以及补体系统受累的多种肾脏疾病，包括IgAN、补体3肾小球病、非典型溶血性尿毒综合征、膜性肾病。2021ERA论坛公布的LNP-023 II期临床研究中期分析结果表明，LNP-023在IgAN治疗中降低蛋白尿且具有剂量依赖性。这项II期随机、双盲、安慰剂对照、平行组适应性研究，共纳入112例具有疾病高进展风险的IgAN成年患者，随机分配至LNP-023组或安慰剂组治疗90天，主要终点：评估LNP-023相对安慰剂在治疗90天时，在减少患者蛋白尿(通过UPCR 24 h测定)方面的剂量反应效应；次要终点：包括LNP-023的安全性和耐受性、eGFR以及反映补体旁路途径活性的生物标志物。其研究结果显示：LNP-023 (200 mg、BID)治疗90天后，24 h UPCR降低23% (80% C1: 8%~34%)；对比于安慰剂，LNP-023具有显著的量效反应(单侧P = 0.038)；LNP-023治疗后，第一次空腹晨尿UPCR有下降的趋势。同OMS-721一样，LNP-023III期临床研究也已经启动，未来结果同样值得期待。

4.5. B细胞因子抑制治疗

B细胞刺激分子BAFF (B细胞活化因子)和APRIL (增殖诱导配体)是维持B细胞库和体液免疫的关键因子，并参与到诸多人类自身免疫性疾病的发病机制，在系统性红斑狼疮、IgAN、干燥综合征和类风湿性关节炎患者的血清中均检测到这些细胞因子水平的升高，因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病新疗法的合理靶标 [59] 。目前，已经在临床研究中研究了BAFF或BAFF和APRIL的几种抑制剂，其中包括BAFF/APRIL双重抑制剂泰它西普(Telitacicept)、阿塞西普(Atacicept)和BAFF抑制剂BION-1301。

4.5.1. Telitacicept

Telitacicept是一种新型重组融合蛋白，由跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体相互作用体和IgG的Fc部分组成，通过结合Blys和APRIL这两个影响B细胞生存和活性的重要因子，抑制B细胞的发育成熟和抗体分泌，从而降低Gd-IgA1、抗Gd-IgA1自身抗体，达到从源头上靶向治疗IgAN的目的 [60] 。评价Telitacicept在IgAN治疗中疗效及安全性的II期临床研究结果，此前已在美国肾脏病学年会上得到公布。在这项随机、双盲、安慰剂对照研究中，招募了尽管接受最佳支持性治疗但蛋白尿仍≥0.75 g/d的IgAN中国患者44名，他们以1:1:1的比例随机接受每周160 mg、240 mg Telitacicept或安慰剂，持续24周。主要终点是第24周时24小时蛋白尿的变化，关键的次要终点包括eGFR的变化。研究结果显示，在第24周观察到血清IgA、IgG、IgM持续且呈剂量依赖性降低；Telitacicept 240 mg组的平均蛋白尿较基线减少49% (与安慰剂相比−0.88，95%CI：−1.57~−0.20，P = 0.013)，160 mg组平均蛋白尿较基线减少25% (−0.29, 95%CI: −0.95~0.37, P = 0.389)；eGFR随着时间的推移保持稳定。在药物安全性方面，所有组治疗中出现的不良事件(Treatment Emergent Adverse Events, TEAEs)TEAEs相似，TEAE的严重程度为轻度或中度，没有严重的TEAE报告。Telitacicept的II期临床研究结果表明，Telitacicept减少了高风险IgAN患者的蛋白尿，能够有效降低IgAN的进展风险，且表现出较好的安全性，但在未来仍需要更多大样本量研究进一步证明其疗效和安全性。目前，Telitacicept的III期临床研究已于美国获得批准，正在进行之中，有望在未来从B细胞因子靶向抑制层面，开辟IgAN治疗又一新路径。

4.5.2. Atacicept

与Telitacicept相似，Atacicept也是一种人重组融合蛋白，同样能抑制B细胞的发育成熟和抗体分泌，从而降低Gd-IgA1、抗Gd-IgA1自身抗体，达到从源头上靶向治疗IgAN的目的。最近的JANUS研究 [61] 是一项2a期随机安慰剂对照临床研究，旨在评估Atacicept能否降低IgAN患者的Gd-IgA1水平及抗Gd-IgA1抗体水平，JANUS共纳入16例lgAN患者(年龄 > 18岁、UPCR：0.75~6 mg/m、稳定的ACEi和/或ARB ≥ 8周)分为3组：Atacicept 25 mg和75 mg组，以及安慰剂组，随访72周，在基线时、第4周、第12周、第24周、第48周和第72周时检测血清抗Gd-lgA1抗体的水平。研究结果显示，在IgAN患者中，Atacicept在长达72周的时间内以剂量依赖性方式显示出持久且显著的Gd-IgA1降低；24周时，在Atacicept 75 mg 组中观察所有患者Gd-IgA1稳定下降至最低水平，这提示与更高的肾脏存活率相关；24周时，观察到Atacicept组蛋白尿的早期减少，安慰剂组肾功能逐渐下降，但在Atacicept组暴露下保持稳定。此外，Atacicept降低循环Gd-lgA1及抗Gd-IgA1自身抗体 [62] ：与基线相比，Atacicept 25 mg和75 mg组患者的血清抗Gd-IgA1抗体水平不断下降；与基线相比，在第24周时Atacicept 25mq组血清抗Gd-lgA1抗体平均下降了24%，75 mg组下降29%；在第72周时Atacicept 25 mg组血清抗Gd-1g A1抗体下降了28%，75 mg组下降39%。安全性方面，14名患者报告了TEAEs，大多数TEAE的严重程度为轻度或中度，三名患者(安慰剂n = 1；Atacept 25 mg n = 2)报告了严重的TEAEs，但与治疗无关。Atacicept在IgAN 患者中具有可接受的安全性，可有效降低致病核心因子Gd-1g A1及其自身抗体水平，并可能改善蛋白尿和肾功能，有望为IgAN患者带来又一新的选择，目前II期临床研究正在进行，其结果同样值得期待。

4.5.3. BION-1301

BION-1301是一种阻断APRIL的人源化单克隆抗体，APRIL已被证明在IgAN患者中升高，与较差的预后相关，包括蛋白尿增加和eGFR降低，用BION-1301阻断APRIL是一种通过降低Gd-IgA1的循环水平和防止致病性免疫复合物形成来解决 IgAN潜在发病机制的又一新治疗方法。在BION-13011/2期研究 [63] 已完成的第一、二部分中(针对健康志愿者)，BION-1301耐受性良好，没有严重的不良事件，表现出药代动力学(PK)半衰期 > 30天，并在fAPRIL、Gd-IgA1、IgA和IgM表现为持续剂量依赖的减少，且对IgG的影响较小。该研究第三部分的最新中期结果也已经公布 [63] ，第3部分的关键纳入标准包括：过去10年内经活检验证的IgAN诊断；基线尿蛋白排泄≥0.5 g/d或UPCR ≥ 0.5 g/g；稳定/优化剂量的ACEi/ARB (或不耐受)。队列一每450周接受450 mg BION-1301静脉注射，静脉给药至少24周后，过渡到每2周600 mg的BION-1301皮下注射；队列二每2周接受600 mg BION-1301皮下注射。为了评估BION-1301的PK/PD效应，使用基于ELISA的免疫测定法定量了BION-1301，fAPRIL，抗药物抗体(ADA)，中和抗体(NAbs)和Gd-IgA1的血清水平。目前，最新的来自队列一的更新数据显示，BION-1301在每2周接受450 mg静脉给药至少24周的IgAN患者中耐受性良好，没有TEAE或因AE而提前终止；在IgAN患者中观察到fAPRIL和免疫球蛋白血清水平持续降低；早在12周就观察到蛋白尿的临床意义降低，并且与Gd-IgA1水平的降低有关。同Telitacicept、Atacicept类似，BION-1301也通过直接靶向IgAN的四重打击机制的起始机制来提供疾病修饰潜力，这是目前现行治疗方法所无法比拟的，其后续研究结果令人期待，有望在未来进一步支持BION-1301在IgAN中的治疗潜力。

5. 总结与展望

关于IgAN的治疗，对于缓慢进展性IgAN患者，治疗方式仍以优化支持性治疗作为基础。其他正在兴起两种全新的支持疗法：ET_A拮抗剂在保证安全性的前提下疗效超出预期，且耐受性较好，应用前景广阔，III期临床研究正在启动中。SLGT-2抑制剂带来显著心肾获益，但未来仍须在专门的IgAN人群中进一步验证。免疫抑制剂对于IgAN的治疗价值仍具有争议：尽管糖皮质激素对降低蛋白尿有显著影响，但未延缓ESRD的进展，且不良事件相对常见。IgAN的各类靶向治疗的研究在近年蓬勃兴起：包括作用于IgAN的四重打击起始机制的B细胞因子靶向治疗，与IgAN发生、发展息息相关的补体靶向治疗，作用于回肠黏膜的靶向激素治疗等。这些新兴治疗方法，无疑为广大IgAN带来了更多的治疗选择，IgAN的治疗也有望在未来逐步迈入无激素、无免疫抑制的靶向治疗的新时代。这必将为IgAN患者提供更具针对性的治疗方案，切实改善患者预后。

基金项目

四川省卫计委科研专项基金(19PJ060)；南充市科技局科研专项基金(22JCYJPT0005)；四川省中管局专项基金(2020JC0079)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。