1. 引言
冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon, CSFP)是一个真实存在的血管造影现象 [1] ，表现为有胸闷、胸痛等类似心绞痛症状，而冠脉造影发现冠状动脉血管正常或有轻度狭窄，但远端血流减慢。近年来随着冠状动脉介入手术增多，CSFP检出率也相应增加，调查发现CSFP的患病率为1%~7% [2] 。尽管研究表明微血管冠状动脉功能障碍、氧化应激、炎症与CSFP相关 [3] [4] [5] ，但目前其确切机制尚不清楚，众多研究认为CSFP是冠状动脉粥样硬化的早期阶段 [6] 。
Lp(a) [7] 是由低密度脂蛋白(LDL)样颗粒与载脂蛋白a [Apo(a)]共价连接构成的大分子，其LDL部分是由胆固醇酯跟甘油三酯组成的中心核被游离胆固醇、磷脂及1分子的载脂蛋白(B) [Apo(B)]包裹形成。其结构高度异质，在整个生命过程中相对稳定。Lp(a)具有致动脉粥样硬化机制，主要包括LDL的直接促动脉粥样硬化作用和Apo(a)对纤溶酶原激活的抑制所起到的促血栓形成机制。Paul Welsh [8] 等人通过研究英国生物银行41万样本的血清Lp(a)与冠心病的相关性，认为Lp(a)升高可预测心血管疾病。但Lp(a)与CSFP的关系尚不清楚，我们旨在研究Lp(a)与CSFP之间的关系。
2. 方法
2.1. 研究对象
回顾性的收集2019年7月~2022年7月因胸痛于青岛大学附属医院行介入治疗的患者，筛选符合CSFP诊断标准的患者120例纳入CSFP组，同期冠脉造影正常的120例患者纳入Non-CSFP组。所有患者行冠脉造影检查前均签署冠脉造影检查知情同意书。
2.2. 排除标准
年龄超过80周岁、既往心肌梗死、既往血运重建史、冠状动脉扩张或痉挛、先天性心脏病、心肌病、心律失常、器质性心脏瓣膜病、风湿性疾病等炎性疾病、严重肝或肾衰竭、急性或慢性感染或肺病、外周血管疾病、血液病和贫血以及近三月服用影响脂质代谢类药物。
2.3. 冠脉造影标准
目前CSFP仍是需采用Judkins技术经皮冠状动脉造影来评估与诊断，其诊断标准 [9] ：一、无梗阻性心外膜冠状动脉疾病的证据(血管狭窄程度 ≤ 40%)。二、远端血管造影显影延迟，TIMI血流2级(即需要≥3次心动周期造影剂才能充盈远端血管)。三、至少一个心外膜血管的远端血管显影延迟。四、排除冠脉慢血流的次要原因，包括以下原因:无复流现象、冠状动脉栓塞、冠状动脉扩张、给与外源性血管收缩剂。所有造影结果均有两名经验丰富的心脏病专家评估后得出。
2.4. 临床资料搜集
临床资料包括：年龄(age)，性别(sex)，吸烟史(History of smoking)，饮酒史(History of drinking)，体重指数(BMI)，高血压(Hypertension)、糖尿病病史(Diabetes mellitus)，空腹血糖(Fasting glucose)，甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)，载脂蛋白A1 [Apo(a-1)]，Apo(B)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，Lp(a)。
2.5. 统计学方法
应用SPSS 26.0软件进行统计分析。连续变量资料采用Shapiro-Wilks方法进行正态性检验，符合正态分布连续变量用均数 ± 标准差(
)表示，两组间均数差异采用t检验；非正态分布类型数据用M (P25, P75)表示，组间中位数比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量计算百分比，组间比较应用x2检验。单因素、多因素分析采用二元Logistic回归模型。受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评价Lp(a)浓度对CSFP的诊断价值。以p < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组患者的基本特征比较
CSFP组患者存在饮酒史的比例高于Non-CSFP组，组间比较差异有统计学意义(p < 0.05)；两组患者平均年龄、性别、BMI、吸烟史、合并高血压病史、合并糖尿病史的比较，差异无统计学意义(p > 0.05)。详见表1。
Table 1. Baseline data and clinical features of both groups
表1. 两组基线资料和临床特征
3.2. 两组间生化指标比较
CSFP组Lp(a)、TG浓度高于Non-CSFP组，差异有统计学意义(p < 0.05)；Fasting glucose、TC、Apo(a1)、Apo(B)、HDL-C、LDL-C两组之间差异无统计学意义(p > 0.05)。详见表2。
Table 2. Laboratory test indicators of both groups
表2. 两组实验室检验指标
3.3. CSFP组患者造影检查结果
CSFP组患者中血管病变累及前降支(LAD)者为102人，累及右冠状动脉(ROC)者为76人，累及回旋支(LCX)者为60人。累计侵犯1支血管的患者为46人，累计侵犯2支血管的患者为30人，累计侵犯3支血管的患者为44人。CSFP患者侵犯的主要血管为LAD (85%)，其次为ROC (63.3%)，及LCX (50%)；大多累计侵犯1支血管(38.3%)。Lp(a)浓度随着CSFP患者累及血管的数量增加而增加。详见图1。
Figure 1. Correlation between the number of vessels involved in CSFP and the concentration of Lp(a)
图1. CSFP累及血管数量与脂蛋白a浓度的相关性
3.4. CSFP危险因素的Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析提示，脂蛋白a、甘油三酯为CSFP的危险因素(p < 0.05)。脂蛋白a优势比：1.529，95%置信区间[CI] 1.330~1.758，p < 0.001，即脂蛋白a浓度每增加50个单位研究人群中CSFP患病率增加52.9%。详见表3。
Table 3. Univariate and multivariate logistic regression analysis of risk factors for CSFP
表3. CSFP风险因素的单变量和多变量logistic回归分析
3.5. 脂蛋白a浓度的诊断价值
ROC曲线用于评估脂蛋白a浓度对CSFP的诊断价值。ROC曲线显示曲线下的面积为0.776 (95%CI 0.718~0.835, p < 0.001)，截断值为250.77 mg/L,脂蛋白a预测CSFP的存在，敏感性为50.8%，特异性为93.3%。甘油三酯曲线下面积为0.606 (95%CI 0.535~0.677, p < 0.005)，脂蛋白a浓度预测能力较甘油三酯更高。详见图2。
Figure 2. Receiver operation characteristic (ROC) curve analysis of Lp(a) for predicting CSFP
图2. 用于预测CSFP的Lp(a)的受试者操作特征(ROC)曲线分析
4. 讨论
在本研究中，我们研究了接受冠状动脉造影检查患者的脂蛋白a浓度与CSFP之间的可能关系。我们的研究结果表明，CSFP患者的脂蛋白a水平显著升高，并随着侵犯血管数量的增加而增加。多变量回归分析表明，Lp(a)是CSFP的独立预测因子。ROC曲线分析表明，Lp(a)浓度的截断值足以以高灵敏度和特异性区分CSFP和非CSFP个体。据我们所知，这是文献中首次报道Lp(a)和CSFP之间关系的研究。
CSFP是具有特定特征、致病机制和特定诊断标准的独特实体,由Tambe [1] 等人在1972年首先发现并描述了这种现象。尽管CSFP的确切病理生理学尚不清楚，但微血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化被认为与此有关。患者因胸痛入院行冠脉造影检查时发现此现象，调查发现，超过80%的患者出现反复胸痛，大多数发生在休息时，几乎20%的受影响患者 [10] 需要再次入院治疗。为了对冠状动脉微血管功能障碍引起的缺血性症状的诊断标准进行标准化，冠状动脉血管运动障碍国际研究小组将CSFP定为微血管心绞痛的一条诊断标准 [11] 。V Gökhan Cin [3] 等人利用血管内超声技术和流速测量，发现CSFP患者具有弥漫性内膜增厚、冠状血管壁广泛钙化和非阻塞性动脉粥样硬化性冠状动脉改变。Huseyin Altug Cakmak [12] 等人采用酶联免疫吸附测定法测量CSFP患者血清中内脂素水平明显高于对照组，而内脂素被证明在动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病中水平增加，这些数据证明，CSFP可能反映心外膜血管的弥漫性、非阻塞性动脉粥样硬化疾病以及微血管疾病，我们有理由认为CSFP是冠心病的一种亚型。
血脂异常早已被证实有助于动脉粥样硬化的发展，低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、甘油三酯、脂蛋白(a)都倾向于促进动脉粥样硬化。Gonul Aciksari [13] 等人通过对84位CSFP患者及83位对照组患者生化指标的分析，发现CSFP患者甘油三酯水平更高(p < 0.001)，且ROC曲线表明甘油三酯对CSFP存在诊断价值，我们的结果支持了该结论。Lp(a)可以通过促进动脉粥样硬化或增加血栓形成风险来影响心肌梗死的风险。先前的研究表明Lp(a)参与动脉粥样硬化的形成过程，包括进入动脉内膜并促进泡沫细胞形成以及平滑肌细胞的增殖 [14] 。近期一项Meta [15] 分析表明，与Lp(a) < 15 mg/dL的患者相比，Lp(a)浓度高于50 mg/dL的患者发生心血管事件的风险高35%。Michelle L O’Donoghue [16] 等人进行了一项依洛尤单抗与安慰剂在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的随机试验(中位随访，2.2年)，发现Lp(a)水平越高与确诊心血管疾病患者发生心血管事件的风险增加有关。Zhu [17] 等人对679名冠心病患者进行了一项横断面研究，Logistic回归分析显示患者Lp(a)水平与狭窄冠状动脉数量独立相关，认为Lp(a)可能是预测冠心病严重程度的有用标志物。我们的研究表明，CSFP组患者的Lp(a)浓度明显高于Non-CSFP组，并且随着侵犯血管数量的增多而升高，这些发现表明Lp(a)可能是CSFP的致病因素，并对CSFP的严重程度起重要作用。
本研究也存在一定的不足，如本研究为一单中心、回顾性研究，同时没有进行随访，未来有必要进一步开展多中心及大规模的研究。
5. 结论
综上所述，脂蛋白a是CSFP独立风险因素，此外其浓度随着涉及血管数量的增加而增加，脂蛋白a可以预测CSFP的发生和严重程度。我们应该在临床实践和进一步研究中关注CSFP患者的脂蛋白a水平。
伦理要求
本研究已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会审批。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者Email: 18661806937@163.com