系统免疫炎症指数与肝细胞癌预后关系的研究

Study on the Relationship between Systemic Immune Inflammatory Index and Prognosis of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 肝细胞癌是常见的恶性肿瘤相关死亡原因之一，在我国发病率和死亡率都很高。炎症相关指标由于其易获取、无创和经济的原因，在预测肝细胞癌预后方面的研究越来越多。本文通过文献回顾发现系统免疫炎症指数不仅仅作为反映全身炎症情况的指标，还有望成为一种新型辅助检测手段，在评估肝细胞癌患者治疗前后的预后情况，协助制定治疗方案中均具有重要的临床意义。

Abstract: Hepatocellular carcinoma is one of the common causes of malignant tumor-related death, with high morbidity and mortality in China. There are more and more researches on predicting the prognosis of hepatocellular carcinoma because of its easily available, non-invasive and economic reasons. In this paper, through the review of the literature, it is found that the systemic immune inflammatory index is not only used as an index to reflect systemic inflammation, but also is expected to become a new auxiliary detection method to evaluate the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma before and after treatment and to assist in the formulation of treatment plans. It has important clinical significance.

1. 引言

原发性肝癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，而肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原发性肝癌的75%~85% [1]。HCC的治疗方法包括手术切除、介入、放化疗、免疫、靶向治疗及肝移植。根据患者的肿瘤分期有不同的治疗选择，而不同的治疗方法作用于HCC的机制不同，对患者的免疫和炎症状态影响也不相同。现阶段越来越多的研究表明炎症反应与HCC进展和患者生存密切相关 [2]。既往基于全身炎症的预后评分，如中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值等指标已被证实对肺癌、胃肠道肿瘤、膀胱癌等各类肿瘤预后有一定预测作用 [3] [4]。系统免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)作为一种综合性的新型炎症指标，整合了淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数，较为全面的反映宿主炎症和免疫状态，同样被证明是多种类型肿瘤的预后指标 [5]。本文就SII在HCC预后中的研究进行综述，为开展SII在HCC的临床应用提供参考。

2. SII对HCC预后的作用机制

SII是Hu等 [6] 由易获取的实验室指标提出的基于炎症和免疫预后评分指数，通过对HCC根治性切除术后患者进行回顾性研究发现SII值 ≥ 330的患者具有更高的肿瘤复发率和更短的生存期，可以作为肝癌患者不良结局的预后指标。SII计算公式为血小板计数x中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，可通过上述指标在肿瘤中的作用来分析SII对HCC的作用机制。

中性粒细胞是白细胞的重要组成部分，在机体中起着免疫防御、调节和组织损伤修复的作用，在肿瘤相关炎症反应也有至关重要的作用。中性粒细胞可通过产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)发挥直接促肿瘤作用，ROS具有诱导DNA氧化损伤和遗传不稳定的功能。在小鼠肝癌模型中表明中性粒细胞释放的ROS可导致肝细胞端粒DNA损伤，促进HCC的发生 [7]。ROS还可作为信使，通过PI3K/Akt和MAPK信号通路促进肿瘤生长 [8]。中性粒细胞衍生的转化生长因子-β2可在肝癌细胞中触发miR-301b-3p的表达，增强其干细胞特性，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。血管异常增生可为肿瘤生长转移提供有利条件，中性粒细胞促进粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)诱导的血管生成，促血管生成的趋化物质如CXCL1、CXCL2、CXCL5和IL-8在肿瘤组织中显著上调。肝癌组织中的中性粒细胞通过产生CCL2和CCL17，趋化巨噬细胞和Treg细胞，促进肿瘤生长 [9]。中性粒细胞释放的基质金属蛋白酶9可促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纤维细胞生长因子-2产生，导致肿瘤血管生成和肿瘤进展 [10]。中性粒细胞上述作用途径有助于构建肿瘤侵袭、复发和转移的微环境。Lin等 [11] 指出高水平的中性粒细胞与肝细胞癌患者的不良预后存在显著关联。

血小板作为凝血反应的激活物，不仅参与止血和炎性反应，还可以通过产生细胞因子、参与复杂的信号通路在肿瘤微环境中发挥重要作用。血小板释放如血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)、VEGF、转化生长因子-β等生长因子，可以刺激恶性肿瘤细胞的增殖、黏附，进而影响肿瘤的生长和转移 [12]。在HCC中血小板及其衍生物肝细胞因子可促进肝再生，而肝异常再生是肝纤维化和HCC发生的重要因素。血小板还可以促进肿瘤微环境中新生血管的生成，通过释放PDGF促进造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)的活化，刺激新生血管生成。相关研究表明，血小板产生的PDGFβ是HSC活化的主要驱动因素，且是肝硬化的关键启动因子 [13]。在肿瘤微环境中，血小板通过直接黏附于血管受损处或以外泌体形式分泌5-羟色胺、血小板第四因子、TGF-β等物质维持肿瘤血管内皮完整，防止肿瘤组织缺血坏死。血小板还可以与循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)形成聚集体，并且CTC能够在一种称为肿瘤细胞诱导的血小板聚集的过程中诱导血小板聚集。血小板在血液传播过程中与肿瘤细胞相互作用，导致血小板活化和可溶性介质的释放，从而改变肿瘤细胞和周围宿主细胞的表型。血小板还参与了CTC对内皮屏障的粘附以及CTC向组织内的转移，从而促进了转移。CTC诱导的血小板聚集导致储存在致密颗粒中的ATP释放。释放的ATP与P2Y2受体结合，从而刺激癌细胞的浸润和转移扩散 [14]。此外有研究表明抗血小板治疗可减弱肝脏的炎症并改善HCC患者预后，阿司匹林等抗血小板药物可通过抑制血小板相关通路延缓肿瘤进展 [15]。

淋巴细胞作为机体免疫功能的重要组成部分，在肿瘤监测、抗肿瘤免疫反应中起重要作用。既往研究已证实淋巴细胞与多种恶性肿瘤预后密切相关 [16] [17]。在HCC中，免疫抑制细胞的增多和效应细胞的消耗是阻碍免疫治疗，加快HCC病情进展的重要原因。肿瘤浸润淋巴细胞是实体肿瘤最重要的免疫成分，被认为是宿主抗肿瘤反应的重要表现。相关研究已表明随着肝癌发生发展，其中的肿瘤浸润淋巴细胞比例明显下降 [7]。另外，淋巴细胞同时会受中性粒细胞和血小板影响，肿瘤相关炎症反应使得血小板和中性粒细胞数量增多，血小板可在炎症反应中加速内皮细胞互相作用，中性粒细胞可与循环中的肿瘤细胞相互作用，减少淋巴细胞数量，进而促进HCC的发展 [18]。

基于上述机制，中性粒细胞和血小板的增加可促进炎症因子释放，加重炎症反应，而淋巴细胞比例的下降导致机体免疫功能下降。因此，SII水平升高表明了HCC患者机体非特异性炎症反应的增强和免疫反应的减弱，往往预示着HCC的预后较差，可用于预测HCC预后情况。

3. SII与不同HCC治疗方式的预后关系

肝细胞癌的常见治疗方法包括手术切除、肝移植、消融治疗、TACE、放射治疗及药物治疗。具体治疗方案需根据患者肿瘤分期和自身基本情况进行个体化制定。HCC的分期对诊疗至关重要，我国应用最广泛的分期方案是根据患者一般情况、肝功能及肿瘤情况建立的中国肝癌分期方案(China liver cancer staging, CNLC)。SII作为预测患者预后的指标，既往已有相关研究 [19] 提出治疗前SII升高是HCC患者预后不良的标志。那么在HCC治疗后SII的变化是否对患者预后有预测价值，以下将从HCC常见的治疗方式进行阐述。

3.1. 手术治疗

HCC的外科手术是其患者能够长期生存的重要治疗方式，包括肝切除术和肝移植术。但因HCC早期发现率低，而中晚期肝细胞癌单纯手术切除转移和复发率高，因此部分患者的预后仍较差。在CNLC分期中，肝功能良好的Ia期、Ib期和IIa期首选手术切除。一项关于SII和HCC术后预后相关性的回顾性研究 [20] 指出SII水平和HCC分期、MVI都是影响HCC病人术后早期复发和死亡率的独立危险因素，高SII病人的术后复发率和死亡率均高于低SII病人。Fu等 [21] 则通过对肝移植术的患者术前SII水平高低和患者术后生存率进行对比，得出移植术前SII升高患者的术后总生存期较差。由于临床中患者个体差异大，即使属于同一阶段的患者生存率也不尽相同。所以对于患者的预后判断在术前和术后治疗中极为重要，基于SII水平协助预测患者预后，可以在一定程度上帮助患者进行术前危险程度分层，在术后制定辅助治疗方案，减少肿瘤复发及改善患者存活率。

3.2. 分子靶向治疗

2007年索拉非尼的问世开启了HCC靶向治疗的时代，靶向药物通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体来阻断肿瘤新生血管形成，进而阻断细胞信号转导通路抑制肿瘤细胞增殖。目前我国常用的HCC靶向药物包括一线治疗方案中的索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼和二线药物瑞戈非尼、卡博替尼等。在靶向治疗疗效评估方面，甲胎蛋白作为临床常用肝癌指标已被证实与索拉非尼治疗期间患者的临床结局相关 [22]。除此之外，其它的生物标志物尚未应用于临床。Andrea等 [23] 研究中证实SII可以作为接受索拉非尼治疗的HCC患者OS的独立预测因子。在索拉非尼联合瑞戈非尼序贯治疗晚期HCC的研究中 [24] 发现高SII患者的OS显著低于低SII患者，SII可联合AFP作为接受索拉非尼–瑞戈非尼序贯治疗的晚期患者预后指标。与PLR和NLR相比，SII更能反映宿主的炎症和免疫状态，具有更高的预测能力。因此，SII在预测HCC靶向治疗疗效中存在很大的研究空间。

3.3. 免疫治疗

近些年来以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)为代表的免疫治疗已成为HCC中晚期患者重要治疗方法。相比于单一的分子靶向治疗，在一线或二线治疗中联合使用ICIs可显著改善患者预后。免疫治疗常见药物有信迪利单抗、贝伐珠单抗、阿替利珠单抗等PD-1/PD-L1抑制剂，其作用机制是通过阻断信号转导来恢复免疫细胞抗肿瘤活性。因ICIs在HCC治疗中的应用越来越广泛，因此迫切需要相关的生物标志物能够预测其治疗疗效。一项接受化疗联合免疫治疗的晚期胃癌患者的前瞻性研究 [25] 表明SII和PNI评分与化疗疗效密切相关，可以作为胃癌患者新辅助化疗后肿瘤反应的候选标志物。在结直肠癌预后的研究中也表明SII是接受贝伐珠单抗治疗患者不良结局的预测指标 [26]。但现阶段在HCC的免疫治疗疗效中关于炎症指标的研究还较少，SII能否应用于HCC免疫治疗预后的预测还需更多的临床研究。

4. SII与其它炎性反应指标联合预测

4.1. C反应蛋白/白蛋白比值

C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)是一种非特异性炎性蛋白，其在机体受到感染或组织损伤时可急剧上升，通常用于评估和监测感染性和非感染性疾病炎症反应的严重程度和临床疗效。近些年来各种研究 [27] 发现CRP在预测如肺癌、胰腺癌和肝细胞癌等预后方面也有一定价值。白蛋白(albumin, Alb)通常用于评估临床患者营养情况，而肿瘤病人由于长期恶病质，大多都存在低白蛋白血症的情况。由CRP和Alb组成的C反应蛋白/白蛋白(c-reactive protein-to-albumin, CAR)最初用于评估脓毒血症患者预后 [28]。随着深入的研究发现，CAR在多种肿瘤中同样有预后价值 [29]。在HCC中发现CRP/Alb比值升高与肿瘤进展和肝功能下降密切相关，其预后能力与其它基于炎症的预后评分相当，可以作为一项独立的预后标志物用于HCC的临床研究 [30]。Zhang等 [31] 发现高SII和高CAR水平均与食管癌不良OS显著相关，且高SII与食管癌患者的晚期临床分期相关，而高SII则往往表现出更深的肿瘤浸润。由于现阶段CAR联合SII预测在HCC中的研究仍较少，两者是否能协同评估HCC患者预后情况，辅助制定患者治疗方案仍需要更多的临床研究证实。

4.2. 预后营养指数

预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)最初是用于评估胃肠道手术患者术后营养状况和免疫状态，现阶段根据Alb和淋巴细胞计数组成的PNI除了被用于评估各类癌症患者的免疫营养状况之外，还被发现可作为癌症患者预后生物标志物，协助评估患者预后 [32]。Alb是反映人体炎症和营养状态的指标之一，也是评估肝功能的重要指标，淋巴细胞作为PNI的另一重要参数，体现了机体的抗肿瘤反应。Wang等 [33] 回顾性分析了202例接受肝切除术的HCC患者的临床指标，通过对患者Alb、ALT、AST及肿瘤直径等进行单因素和多因素分析发现PNI和SII可以预测HCC患者肝切除术后预后，是其OS的独立危险因素。因此，PNI和SII两者联合监测可更全面反映患者营养和免疫状态，更准确地预测HCC患者预后。

5. 小结及展望

综上所述，SII作为一种反映全身免疫炎症状态的综合性指标，已经在多种研究中都表明对HCC患者不同的治疗方案有一定的预后预测作用，其联合其它的免疫营养指标可在一定程度上提高HCC预后的临床预测价值。SII有望作为未来HCC及其它恶性肿瘤预后及辅助判断疾病活动度的有效生物标志物。但现阶段仍然存在着SII具体预测临界值不确定的问题，且SII是基于炎症和免疫的指标，其它如全身感染、脓毒血症和风湿免疫相关疾病会影响免疫性反应细胞，进而影响SII的准确度和稳定性。现阶段关于SII的研究也多集中在单一中心进行的小队列回顾性研究，因此SII对HCC的影响及能否应用于临床还需要更多的前瞻性研究来协助证实。

NOTES

^*通讯作者。