脐血CRP、PCT联合胎盘病理检测对新生儿感染预警的研究进展

Research Progress of Detection of CRP and PCT in Cord Blood for Early Warning of Neo-natal Infection

摘要: 新生儿感染是指新生儿期患儿因机体免疫功能不全，易受病原菌侵袭而发生感染，严重者可造成新生儿死亡。由于细菌学检查有周期较长、成本较高的缺点，现临床上早期很难诊断新生儿感染性疾病，所以亟需快速、高灵敏度和高特异度的实验室指标。本文旨在将脐血CRP、PCT联合胎盘病理检测作为新生儿感染的预警指标加以综述，提供一些理论依据，期望早期预测及诊断新生儿感染性疾病，降低其病死率，提高出生质量。

Abstract: Neonatal infection refers to the infection of children in neonatal period due to immune insufficiency, easy to be attacked by pathogenic bacteria, and severe cases can cause neonatal death. Because bacteriological examination has the disadvantages of long cycle and high cost, it is difficult to diag-nose neonatal infectious diseases in the early clinical stage. Therefore, laboratory indexes with high sensitivity and specificity are urgently needed. The purpose of this paper is to summarize the CRP and PCT of cord blood combined with placental pathological examination as early warning indica-tors of neonatal infection, and provide some theoretical basis, hoping to predict and diagnose neo-natal infectious diseases early, reduce the mortality of neonatal infectious diseases, and improve the birth quality of newborns.

1. 引言

因新生儿早期免疫、呼吸、消化等各系统发育不完全，常导致新生儿感染，感染早期常没有明显的临床症状和体征，同时由于机体不能及时识别并消灭病原菌，导致感染扩散加速，病情进展迅速，进而发展为新生儿败血症、感染性休克、多脏器功能损害等一系列危及新生儿生命健康的危重症 [1]。新生儿感染性疾病的早期诊断和临床预后的评估一直是临床医师的研究热点 [2]，影像学检查评估感染性疾病早期的灵敏度较低，检测血清学指标对于新生儿感染性疾病来说，无疑是最合适的，无论是早期诊断、治疗还是临床预后的评估，均能够提供有效的参考价值。现阶段，C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)作为新生儿炎症最常用的标志物，在临床上用于早期诊断和监测病情。降钙素原(procalcitonin, PCT)与机体感染时的炎症严重程度呈正相关性，被认为在新生儿细菌感染性疾病发挥了较好的血清学优势。相关研究表明 [3]，CRP结合PCT检测在感染性疾病的诊断以及治疗中呈现较高的灵敏度。脐带血是胎儿刚娩出后最容易获取的血液，在采集过程中对母亲和新生儿的伤害最小。胎盘病理检查结果可反映胎儿在宫内的生存状况，在一定程度上体现了新生儿的感染情况。故本研究通过对脐血中CRP、PCT联合胎盘病理检测结果在新生儿感染性疾病中的预警作用加以综述。

2. 新生儿感染与宫内感染

新生儿感染(Neonatal infection)是新生儿高死亡率和高致残率的重要因素，据统计，全世界约160万/年活产新生儿因感染各种病原微生物死亡 [4]，约占儿童死亡率的10%。刘祥英 [5] 等在对2014年~2020年某院住院新生儿病死率及死亡原因分析的研究中发现，新生儿感染、先天畸形和坏死性小肠结肠炎是新生儿最主要的三大死因，文中指出新生儿感染也是导致早产儿死亡的主要原因。在新生儿期，因免疫功能不全而感染细菌、真菌、病毒等各种病原微生物引起的疾病称新生儿感染性疾病，其中细菌感染是最常见的类型 [6]。在感染早期新生儿的症状常不典型，临床上诊断新生儿感染性疾病的金标准一直是血培养 [7]，由于该方法用时较长，一般不用于感染的早期诊断和病情进展的评估，因此寻找有效、敏感以及可快速反映患儿病情变化的实验室指标尤为重要。

宫内感染(intrauterine infection, IAI)指在孕妇妊娠期间因病原菌等微生物侵入羊膜腔内，导致羊水、胎儿及胎盘(蜕膜、绒毛膜和羊膜)感染的一类疾病 [8]，也称绒毛膜羊膜炎。程荣琴，Adi [9] [10] 等人统计国内外的宫内感染发生率分别为0.67%~5.00%，4.00%~10.50%，可见宫内感染已严重威胁到新生儿的生命安全。临床上引起宫内感染的致病菌较多，其中以细菌最常见，主要通过生殖道上行感染 [11]，可引起一系列并发症影响患儿预后，如：早产、新生儿呼吸系统疾病(新生儿肺炎、呼吸窘迫综合征)、新生儿败血症、坏死性小肠结肠炎等，严重者可危及母婴生命。迄今为止，胎盘病理检查仍然是诊断新生儿宫内感染的金标准 [12]，因该检查耗时长，确诊证据获得相对滞后，需快速且准确的指标进行早期诊断。早期诊断新生儿宫内感染是降低新生儿死亡率的关键，同时也可促进临床进行早期干预，达到早诊早治的目标。

3. CRP与新生儿宫内感染

C- 反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是一种由肝细胞和脂肪细胞产生和释放的可反映炎症的急性期血浆蛋白，属于五聚蛋白家族中的一员，在参与炎症反应和适应性免疫应答的过程中发挥其独特作用 [13] [14]。作为一种非特异性的全身性炎性标志物，CRP在机体感染的急性期和组织损伤后呈大幅升高趋势，临床上将CRP常应用于多种感染性疾病的诊断和鉴别 [15]，也可在治疗时用于抗菌药物的指导，便于监测患儿病情。有研究表明 [16]，在机体受到以细菌为主的感染时CRP可出现明显升高，而遭受病毒等其它病原菌感染时仅有略微升高，由此可见，CRP在不同病原菌感染时可表现为不同程度的增高。最近的荟萃分析证明，CRP在新生儿败血症的诊断中具有良好的诊断价值，总体敏感性为62%~70%，特异性为74%~89% [17]。尹贵平 [18] 通过对新生儿肺炎的炎性指标检测中发现细菌性肺炎患儿中CRP的阳性检出率最高，远高于病毒性肺炎和其他肺炎患儿，因此可认为CRP是鉴别细菌性和其它病原菌感染性新生儿肺炎的依据。王刚 [19] 在研究中发现CRP以其高敏感度作为诊断新生儿败血症的敏感指标，敏感度高达79.17%，特异度为50%，CRP在感染控制后明显下降 [20]，可见CRP在新生儿感染性疾病中的重要地位。MITHAL [21] 等纳入72例早产儿进行巢式病例进行对照研究表明脐血CRP诊断新生儿早发型败血症(血培养阳性)的AUC为0.961，截断值0.25 mg/L。另一项包含120例足月儿的研究结果显示 [22]，脐血CRP诊断新生儿早发型败血症的AUC是0.862。因此，得出结论：在血培养阳性的新生儿早发型败血症的诊断中，脐血CRP的决定性作用不容忽视，表明脐血CRP可预测新生儿宫内细菌感染。

4. PCT与新生儿宫内感染

降钙素原(procalcitonin, PCT)是由甲状腺c细胞合成的，为降钙素的前体，在钙稳态中发挥重要作用。全身炎症可触发甲状腺外非神经内分泌降钙素基因表达 [23]。正常人血清PCT含量极低，但当机体受到细菌攻击、全身性炎症反应综合征、脓毒症、急性和慢性肺炎时，促使机体产生肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)、白介素-8 (IL-8)等多种炎症因子，这些炎症因子促进了PCT的增加 [24]，因此PCT作为早期诊断细菌感染的敏感指标至关重要 [25]，尤其是对新生儿因感染细菌后引起的宫内感染的诊断。同时，PCT因其在细菌感染后含量增加，而在新生儿感染性疾病诊断中占有优势，疾病严重程度由其含量高低决定，抗菌药物治疗时间的有效性也通过其反映 [26]。刁志英 [27] 等人指出血清PCT因其高敏感性和高精确性的特点在新生儿感染性疾病中发挥了独特优势。Frendler [28] 等也表明，PCT在新生儿败血症的早期检测中有价值，并且已在革兰氏阴性感染中确定了PCT的最高水平。在另一项研究中Lencot S [29] 等人使用脐带血PCT水平来区分感染婴儿和健康婴儿，其临界值为0.6 ng/ml。脐带血PCT水平高于0.6 ng/ml的婴儿接受诊断性检测，以评估早期新生儿感染。亦有研究表明 [30]，发生新生儿细菌感染后，PCT浓度随感染程度的加重而升高。因此，及时检测脐血中PCT浓度有助于早期发现新生儿早发型感染，以脐血PCT作为预测新生儿重症感染的指标是可靠且有效的。

5. CRP、PCT与新生儿宫内感染

CRP及PCT作为检测细菌感染后的重要实验室标志物，备受国内外相关领域研究人员的关注 [31]。刘洋 [32] 等发现，CRP和PCT以其高灵敏度可作为临床早期诊治细菌感染性疾病的良好指标。同时可避免因单一的血液检查指标，如白细胞(white blood cell, WBC)和中性粒细胞百分比(neutrophil, N%)等诊断价值低而否定感染性疾病。张明霞 [33] 等人在相关研究中发现，宫内细菌感染新生儿和绒毛膜炎产妇分娩新生儿脐血CRP和PCT水平阳性率均高于对照组，表明以脐血CRP和PCT来预测新生儿宫内细菌感染性疾病的发生是可行的。因而可知，CRP和PCT作为新生儿感染性疾病的预测指标毋庸置疑 [34]，二者联合诊断的灵敏度和特异度可达90%以上，但其单独诊断时无法达到联合诊断的高效性及精确性，临床上不推荐单独检测。

6. 脐血优势

临床上新生儿外周血抽取有一定难度，因达不到标本检测后送检的及时性，从而影响后期的诊疗效果。脐带血是婴儿娩出后第一时间获取的血液标本，具有检测的时效性，为避免对新生儿的侵袭性损伤，可用脐带血代替新生儿外周血 [35]。脐带取样是一种无痛技术 [36]，获取简单、方便、快捷，不仅可以减少新生儿医源性贫血的发生，同时脐血标本检测结果也可在第一时间表明新生儿早期是否存在宫内感染。脐血标本收集与外周血相比，不仅获取及时，而且有损伤性小、安全性高、留血充分等优点，不存在加重新生儿病情进展的可能，最重要的是，也可避开新生儿出生后炎症指标的生理性波动 [37]。

7. 总结

新生儿感染性疾病由于其早期诊断指标的缺乏和临床表现的多种多样，使得临床医生早期识别该病困难，后期治疗达不到预期结果。早期发现并诊断新生儿宫内感染对新生儿感染性疾病来说是非常重要的，诊断的及时性与诊疗方案密切相关。CRP可由肝脏在应激、损伤、感染时大量合成和分泌，进而活化成单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等加强炎症反应，作为一种急性时相蛋白已成为诊断病原菌感染的常用指标。当机体感染时，血清PCT由淋巴细胞、单核细胞以及巨噬细胞等大量免疫细胞聚集合成，短时间内血液PCT含量急剧增加，已成为感染诊断的常规标志物。CRP和PCT与全身炎性反应和感染性疾病均有关，因此可作为新生儿感染的预警指标。脐血的采集是新生儿出生后第一时间的血液来源，不仅能较早地诊断疾病并指导临床决策，同时还可减少新生儿医源性损伤的可能。本研究意在选取灵敏度及特异度高的新生儿感染指标，同时结合胎盘病理学检查结果，期望能及早发现新生儿感染性疾病，达到早期诊断、控制感染及提高预后水平的目的。

基金项目

基金项目编号：ASRF-2022-YB-11。

NOTES

^*通讯作者。