1. 引言
心房颤动和心力衰竭是心血管内科常见的两种疾病，二者相互促进，相互影响。心衰患者心功能越差，随着时间的推移，心房颤动的发病率也会增加。与单纯房颤患者相比，房颤患者的血栓栓塞发病率高出5个百分点，而栓塞则是导致这些患者致残和死亡的主要因素。对于伴有房颤伴心力衰竭的病人，进行积极而有效的抗凝药物是非常有意义的。老年人衰老时机体功能衰退，健康状况复杂，往往存在多种疾病共存，且同时服用多种药物，临床表现滞后，缺血与出血的危险都很高，对抗凝剂的选用和使用的剂量也很独特。
老年人的房颤(Atrial fibrillation)发生率为45% [1]，大部分AF病人是非瓣膜AF (NVAF) [2]。AF容易导致心房血栓和中风，80~89岁的中风危险高达23.5% [3] [4]。传统的抗凝剂——华法林治疗窗窄，作用缓慢，易受饮食及其它药品的干扰。由于存在着高出血风险和反复检测凝血能力的缺点，近几年NVAF的抗凝治疗中出现了一种新的口服抗凝剂NOAC。老年NVAF的长期和长期使用NOAC的安全性报告很少见，因为老年NVAF是一种高危因素。
非瓣膜型房颤是一种较普遍的老年患者。许多的试验都证明了房颤是中风发病的一个单独的危险因子，而在正常人当中，中风的发病率是1.0%，而伴有房颤的病人则比正常人高5~7倍 [1]，与不伴有房颤的病人相比，死亡率高25倍 [2]，因此，在抗凝治疗中，有效地减少与心房颤动有关的中风病死率和致残率。华法林是NVAF的主要抗凝剂，华法林能减少64%的心房颤动患者的中风风险。但因治疗窗狭窄，个体间的有效剂量变异幅度较大，与其他药物或食品的交互作用较大，经常检查凝血功能、出血风险相对高等。
其在临床上的使用受限 [3] [4] [5]。近年来，一种新型的口服抗凝剂(New-oral-anticoagulants)在非典型心力衰竭病人中的应用越来越广泛 [6]。欧洲心脏协会2016年度心房颤动管理指导意见中建议使用NOACs作为抗凝药物，符合IA类指征的非VAF患者。达比加群酯是NOACs的一种，它的半衰期短，不需要常规检测，也不需要与其它药物产生相互作用，但是由于它在临床上使用的时间很短，因此在国内长期的临床使用中，其有效性和安全性还有待进一步的评估。本文对达比加群酯与华法林联合达比加群酯用于老年非典型心律失常患者的疗效及安全性进行了分析。
2. 研究对象和研究方法
2.1. 研究对象
研究对象：采用回顾性研究方法，选择2018年1月到2022年12月在我院门诊或住院部接受长期抗凝治疗的老年NVAF合并心衰的患者207例。
入组标准：1) 年龄 > 60岁；2) 心电图符合房颤的诊断标准；3) 心脏超声显示为非瓣膜病性房颤；4) 经CHA2DS2-VASc评分需要抗凝治疗；5) 符合《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》中有关心衰的诊断。
排除标准：1) 心脏超声提示中重度二尖瓣狭窄或机械瓣置换术后；2) 急性冠脉综合征及冠状动脉支架植入术后需长期应用抗血小板聚集药物；3) 用药期间有脑卒中或外周动脉栓塞病史；4) 出血风险高的患者，如出血史、血液系统疾病、需要抗凝治疗的其他疾病、消化性溃疡和其它出血、血压 > 180/110 mmHg；5) 合并其他严重疾病，如恶性肿瘤、严重肝肾功能不全；6) 对达比加群及华法林有过敏史。
分组：按长期用药的不同，将其分成华法林组和达比加群组。达比加群组116例，既往应用国产达比加群110 mg，每天2次，连续服药至少12月。华法林组91例，既往给予华法林，初始剂量2.5 mg，每天1次，既往给药过程中监测INR值稳定在2.0~3.0，连续用药至少12月。此外，两组患者均使用常规抗心律失常药物和抗心衰药物治疗。
2.2. 研究方法
随访数据采用最新版SPSS软件采用统计方法对测量数据进行正态性检验、方差齐性检验。在不同的组间进行了单独的抽样 t检验，在不同的组别中进行t试验。计数资料采用卡方检验进行比较。所有的测试都用P < 0.05表示有显著的差别。
2.3. 研究的局限性
尽管达比加群在抗凝治疗中有效，但尚存在诸多缺点。① 治疗窗窄，剂量过大，出血危险性增加；剂量不足，不能发挥良好抗凝效果且栓塞危险性增加。② 需要频繁的血液监测，并根据其结果调整剂量，增加了患者思想和经济上的负担。③ 起效慢，半衰期长。故急性情况时需与其他抗凝药物(如肝素)重叠使用，而需停药时药物作用消失缓慢。以上这些局限性在很大程度上影响了达比加群的临床应用，使许多本应接受抗凝治疗的高危患者未能得到相应的治疗。
3. 结果
与华法林相比，达比加群对于老年NVAF合并心衰患者均具有良好的抗凝效果，并且安全性良好。
2组患者总数据对2组患者性别、年龄、吸烟情况进行比较。与其他基本疾病相比，酒精含量和其他基本疾病没有显著性差异(P > 0.05)。请参阅表1。
通过对比两组有效性，华法林组相比于达比加群组发生的概率要高，并且P值大于0.05，未通过显著性检验，见表2。
Table 1. Comparison of the general situation
表1. 一般情况的比较
Table 2. Two sets of validity results
表2. 两组有效性结果
通过对比两组出血性发生率，华法林组相比于达比加群组发生的概率要高，在轻级出血的项目中P值是0.049，小于0.05，通过显著性检验，在大出血和死亡以及总发生率的情况下，P值大于0.05，未通过显著性检验，见表3。
Table 3. Comparison of hemorrhagic incidence between the two groups
表3. 两组出血性发生率比较
通过对比两组不良反应发生率，华法林组相比于达比加群组发生的概率要高，在胃肠道不适P值是0.005，P值小于0.05，通过显著性检验。在眩晕项目P值是0.656，P值大于0.05，不通过显著性检验。并且总发生率的P值是0.004，P值小于0.05，通过显著性检验，见表4。
Table 4. Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups
表4. 两组不良反应发生率比较
4. 结论
流行病学调查发现，我国人口中有0.77%的房颤，65.2%的NVAF，随著老龄化程度的增加，房颤病人的平均年龄也有增加的趋势，而且男性明显多于女性。其中以血栓栓塞为主，以脑梗塞为主，国内NVAF的发病率为12.1%，远远高于非房颤的2.3% [10]。2006年ESC心房颤动管理指南中提出，只有使用华法林抗凝才能确定有血栓风险的房颤病人的预后 [11]，但因治疗窗狭窄，个体间的有效剂量变异幅度较大，与其他药物或食品的交互作用较大；由于凝血功能检查需要经常进行，且出血风险相对高，因此华法林在国内应用的比例很低，据中国亚组基线数据，CHADS2-VASc评分为2或更高的患者仅有28.3%进行了抗凝 [12]。
老年NVAF的发生率较高，约为AF总人数的45%，且NVAF病人属于高凝阶段，其凝集能力显著提高，容易造成房室血栓和体循环栓塞 [5]，心力衰竭的并发症是中风致残率高，对社会和家庭造成巨大的经济和生命压力 [5]。所以，对于老年NVAF患者进行抗凝治疗，以防止脑梗塞的发生。华法林用于NVAF在预防中风方面的疗效已经得到了很多的临床试验，但是使用华法林仍然需要对INR进行监测，而且作用缓慢，易受饮食和其它药物的影响。NOAC是近几年出现的一种新的非甾体类抗菌药物，其中以达比加群酯、利伐沙班为主。利伐沙班是一种凝血因子-a抑制剂，利伐沙班的快速吸收，在2~4小时内达到最高水平。利伐沙班的三分之二是由代谢产物分解的，其中的一部分是从肾里排出来的，另外的则是从粪便里排出来的。利伐沙班不受体重、食物及其他药品的影响，具有较高的生物效用，且不需要重复测定血液中的凝血量，已经在预防和治疗静脉血栓和肺栓塞中起到了很好的作用。目前已有的研究表明，在NVAF的抗凝剂中，利伐沙班与华法林相比，脑梗塞的死亡率较低 [6] [7] [8]。达比加群酯是一种直接的凝血酶抑制剂，其半衰期为12~17小时，80%通过肾排出，其生化利用率为6.5%，其作用迅速，与药物和食品之间的交互作用很小，不需要进行常规的抗凝血学检测。目前已经有的一些实验证明，达比加群酯在防治中风和血栓方面的效果与华法林类似，并且较少发生主要器官出血 [6] [9] [10] [11]。利伐沙班与达比加群酯的不良反应以出血为主。肌酐清除率为15~50 ml/分钟的病人，建议使用15 mg/d利伐沙班，如果肌酐清除率 > 50毫升/分钟，建议使用20毫克/天。达比加群酯需要大于30 ml/分钟的肌酐清除率，75岁及以上的中度肾功能不全患者建议使用110 mg/d。而NOAC在实际临床中的使用，目前尚处于探索阶段 [13]，本研究报道达比加群酯对老年NVAF患者在上述剂量下的治疗效果 [13] 本文报告了老年NVAF患者低剂量利伐沙班的治疗效果。由于高龄老人的肾脏功能会随著年龄的增加而逐渐衰退，因此，对于高龄NVAF的病人，依其凝血和出血的危险程度和eGFR的高低，选择5~20 mg/天，达比加群酯110 mg/天，或110 mg/qd的抗凝剂进行1年随访。利伐沙班组0名患者出现缺血性卒中，其中88名患者的有效率为88名患者，达比加群酯组1名患者出现了缺血性卒中，其中1名患者的治疗有效率为98.8% (86/86)，在栓塞事件后，适当增加抗凝剂或维持原有的用量。2组的疗效差异无显著性(P > 0.05)。安全方面，15名患者在利伐沙班组有15名患者，17名患者有17名失血(88名)，1名患者有气管内出血，1名患者为1.13%，3名患者为肉眼血尿，2名患者为牙龈出血，3名患者为皮下淤血，1名患者为红细胞，3名为便隐血；达比加群酯组13例，出血发生率为15.1% (86/86)，3例为肉眼血尿，1例为牙龈出血，4例为皮下淤血，4例为尿液，1例为便隐血；轻微出血经过调整给药剂量后，症状消失。在出现严重出血时，只有1名患者因出现了气管大动脉破裂而终止了抗凝剂。2个组间的安全性差异均不显著(P > 0.05)。老年病人的基本病症较多，药物种类较多，肝脏和肾脏代谢机能会随着衰老而衰退，因此在药物方面，老年AF病人在使用药物方面都有一定的优势，而85~74岁以上的AF病人，其抗凝后的脑出血危险是70~74岁人群的2.5倍。1周岁后出现重度出血性合并症的危险升高5% [14]。我们在两组中分别发现1名利伐沙班出现了严重的呼吸道出血，2名没有出现胃肠道和颅内出血，1名达比加群酯治疗组出现了脑梗塞。NOAC给药的使用较少，表明适当的利伐沙班与达比加群酯在老年NVAF中的使用可以防止脑卒中。年龄较大的病人在应用NOAC时，如果发生出血，对于较轻微的病人(例如皮肤下的瘀点)，除了进行抗凝剂的监控以外，不需要特别的治疗；较严重的(例如肉眼血尿)，在1~2次的时间内可以得到有效的控制，在一定程度上可以恢复到正常的状态，但是可以降低给药的用量；鉴于老年人本身的特殊性，在手术中应密切观察术后的出血量，并定期进行肾脏检查，并针对不同的病人进行个性化的处理。
达比加群酯是一种非甾体类化合物，它自身没有任何药物作用，但是在人体内被快速的消化，通过酯酶在体内和肝内的作用下分解成达比加群；达比加群具有很强的竞争性和可逆性；血浆中的主要有效成份是直接凝血酶抑制剂。达比加群与纤维蛋白的特定结合部位相结合，可将纤维蛋白原转变为纤维质，进而能有效地阻止凝血，防止凝血；此外，还能通过抑制凝血酶与纤维蛋白的粘附作用，进而阻止凝血瀑和凝血酶的最终阶段 [12] [13] [14]，这样，INR就不会被探测了。本试验表明，服用少量达比加群酯(110 mg，2次/天)对血栓栓塞的防治效果与华法林类似，但其出血率也显著低于华法林 [15]。有报道显示，达比加群酯能有效地防止非典型心律失常的发生和全身血栓形成，其作用与华法林类似，但其出血率较华法林低 [16]。对比达比加群酯与华法林联合应用于NVAF的有效性及安全性，发现达比加群酯联合华法林在NVAF抗凝剂中的作用是一样的，但其安全性更高，且不会出现严重的大出血和普通出血率 [17]。结果表明，与华法林比较，达比加群酯对NVAF患者的抗凝效果与华法林相似，但其出血率较华法林低。结果表明，与华法林比较，达比加群酯对NVAF患者的抗凝效果与华法林相似，但其出血率较华法林低。但纳入试验的病例较少，达比加群酯在我国长期使用的疗效和安全性还需要更多的临床资料来证实。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。