维得利珠单抗用于治疗溃疡性结肠炎的研究进展

Research Progress of Vedolizumab in the Treatment of Ulcerative Colitis

摘要: 溃疡性结肠炎(UC)是一种以反复发作的腹痛、腹泻及粘液脓血便为主要临床症状的慢性非特异性炎症性肠病，随着对其免疫发病机制的深入研究，治疗模式已从传统药物逐渐转向以炎症相关通路为作用靶点的生物制剂治疗方案，维得利珠单抗(VDZ)作为一种新型肠道选择性生物制剂，可特异性阻断α4β7整合素与黏膜地址素细胞黏附分子-1 (MAdCAM-1)间的相互作用，抑制T淋巴细胞向肠道黏膜迁徙，减轻肠道炎症反应。本文对维得利珠单抗治疗溃疡性结肠炎的作用机制、临床疗效和安全性作一综述。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a chronic non-specific inflammatory bowel disease with recurrent ab-dominal pain, diarrhea and mucopurulent stools as the main clinical symptoms, with the in-depth study of its immune pathogenesis, the treatment mode has gradually shifted from traditional drugs to biologics targeting inflammation-related pathways. Vedolizumab (VDZ) as a new enteric selective biologic, can specifically block the interaction between α4β7 integrin and mucosal address hormone cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1), inhibits the migration of T lymphocytes to the intestinal mucosa and reduces the intestinal inflammatory response. This article reviews the mechanism, clinical efficacy and safety of vedolizumab in the treatment of ulcerative colitis.

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性炎症，属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一个类型，其发病率在全球呈逐年升高趋势 [1]，最常见于30~40岁成人。病变通常局限于黏膜层及黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，多累及直肠及乙状结肠，也可向上蔓延至整段结肠。UC的主要临床症状表现为反复发作的腹痛、腹泻及粘液脓血便，其他伴随症状有乏力、体重下降等，约1/3的患者会出现肠外表现如外周关节炎、原发性硬化性胆管炎和坏疽性脓皮病等。UC的具体发病机制尚未明确，可能与环境因素、免疫失衡、遗传易感性及肠道微生态的改变等多个方面相关 [2]。治疗UC的传统药物包括5-氨基水杨酸制剂和糖皮质激素以及一些免疫抑制剂如硫唑嘌呤等，但治疗效果有限，且副作用较多，肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂作为第一批应用于UC患者的生物制剂可以抑制促炎细胞因子表达，从而减轻肠道黏膜损伤，然而，对治疗失应答或不耐受的患者比例较高 [3]。近年来，新的治疗靶点和治疗药物不断出现，如JAK抑制剂、整合素拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂等 [4]，其中，维得利珠单抗(Vedolizumab, VDZ)作为整合素拮抗剂的一种在UC患者的诱导和维持治疗上表现出良好的有效性和安全性。

2. 维得利珠单抗简介

维得利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可选择性的阻断淋巴细胞表面α4β7整合素与黏膜地址素细胞黏附分子-1 (MAdCAM-1)结合，抑制炎症细胞向肠道黏膜的迁移，其于2014年被欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准上市，主要应用于对传统治疗药物或抗肿瘤坏死因子拮抗剂失应答、应答不充分或不耐受的中至重度UC患者 [5]。

3. 维得利珠单抗治疗UC的作用机制

炎症细胞的浸润迁移在UC发病进程中起着关键作用 [6]，是重要的治疗靶点。维得利珠单抗可以阻断循环免疫细胞表面的整合素与胃肠道血管内皮黏附分子间的相互作用，进而抑制患者体内的T淋巴细胞进入肠黏膜固有层和肠道相关淋巴组织(GALT)，减轻疾病活动度 [7]。整合素是一种介导细胞之间以及细胞与细胞外基质间相互作用的细胞表面粘附分子，是由α和β两个亚基组成的异二聚体跨膜受体，在淋巴细胞、单核细胞。自然杀伤细胞等细胞表面表达 [8]。目前已经识别出18种α和8种β整合素亚单位，产生了至少24种具有不同功能特征的异二聚体。其中与淋巴细胞迁移到胃肠道组织相关的整合素包括α2β2、α4β1和α4β7，表达α4β1整合素的淋巴细胞、单核细胞等通过和血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)结合迁移到中枢神经系统、骨髓等多种组织中，α4β7整合素由肠道归巢T淋巴细胞特异性表达，主要与在肠道和肠道相关淋巴组织内皮细胞上表达的黏膜地址素细胞黏附分子-1 (MAdCAM-1)结合，从而介导T淋巴细胞向肠道黏膜的选择性归巢 [9]。维得利珠单抗为重组人源化免疫球蛋白单克隆抗体，特异性地拮抗α4β7整合素，阻断其与MAdCAM-1结合，抑制T淋巴细胞向肠道黏膜迁徙，减轻肠道炎症反应。由于维得利珠单抗不影响α4β1整合素和VCAM-1之间的相互作用，因此无全身免疫抑制，避免了应用那他珠单抗时可能使机体发生进行性多白质脑病(PML)的风险 [10]。

4. 维得利珠单抗治疗UC的临床疗效及安全性

4.1. 临床试验

GEMINI I [11] 是两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的结合，主要评估了维得利珠单抗对中至重度UC患者诱导治疗和维持治疗的疗效。在诱导治疗期间, 队列1中的374名患者在第0周和第2周时随机接受维得利珠单抗300 mg静脉注射或安慰剂治疗，队列2中的521名患者在第0、2周接受维得利珠单抗开放标签治疗，在第6周时对患者进行疾病评估，队列1中维得利珠单抗治疗组临床应答率、临床缓解率、黏膜愈合率分别为47.1%、16.9%和40.9%；安慰剂组分别为25.5%、5.4%和24.8%；队列2中分别为44.3%、19.2%和36.7%。之后将上述2个队列中达到临床应答的373名患者进行随机分组，继续接受每4周或每8周一次的维得利珠单抗治疗或转换为安慰剂治疗直至第52周，结果显示，维得利珠单抗维持治疗组临床缓解率分别为44.8% (4周/次)、41.8% (8周/次)，安慰剂组为15.9%；无激素缓解率维得利珠单抗组分别为45.2% (4周/次)、31.4% (8周/次)，安慰剂组为13.9%；黏膜愈合率维得利珠单抗组分别为56.0% (4周/次)、51.6% (8周/次)，安慰剂组为19.8%。研究表明，维得利珠单抗对中至重度UC患者的诱导和维持治疗效果均显著优于安慰剂。

一项在日本活动性UC患者中进行的维得利珠单抗3期随机、双盲、安慰剂对照试验 [12]，共有292明患者进入诱导期，维得利珠单抗组和安慰剂组在第10周的临床应答率分别为39.6%和32.9%，随后进入维持期，维得利珠单抗组在第60周的临床缓解率为56.1%，明显高于安慰剂组的31.0%，大多数不良事件为轻中度，结果表明，与安慰剂相比，维得利珠单抗作为维持治疗在这些患者中具有良好的有效性和耐受性。

Loftus Jr等人 [13] 对维得利珠单抗治疗中至重度UC患者的长期疗效进行分析，结果显示，对于GEMINI I研究中诱导治疗期有临床应答的患者，持续使用维得利珠单抗104周后88%的患者病情缓解，152周后96%的患者病情缓解。在第52周前退出GEMINI I研究的每8周维得利珠单抗维持治疗的患者中，增加剂量至每4周1次，52周后的临床应答率和临床缓解率分别为41%和28%，比之前增加19%和6%。无论之前是否接触过肿瘤坏死因子拮抗剂，都证明了类似的益处。研究提示对于应答下降的患者，增加给药频率可能会使其获益，以及维得利珠单抗即使在超过两年的治疗中也能取得较好的治疗效果。

一项研究 [14] 收集了接受维得利珠单抗或安慰剂治疗但之前未使用过肿瘤坏死因子拮抗剂的464名患者和肿瘤坏死因子拮抗剂治疗失败的367名患者进行数据分析，在第52周时，未使用肿瘤坏死因子拮抗剂的患者中维得利珠单抗和安慰剂的临床缓解率分别为46.9%和19.0%，肿瘤坏死因子拮抗剂治疗失败的患者中临床缓解率分别为36.1%和5.3%，该研究表明维得利珠单抗在之前未使用过抗肿瘤坏死因子药物和肿瘤坏死因子拮抗剂治疗失败的UC患者中同样有效，并且在第6周时，未使用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的患者有效性高于之前用抗肿瘤坏死因子药物治疗失败的患者。

VERSITY研究 [15] 是一项在34个国家的245个中心进行的3b期双盲、双模拟的随机对照试验，研究评估了维得利珠单抗与阿达木单抗对中至重度成人UC患者的疗效，共有769名患者被随机分配至维得利珠单抗治疗组或阿达木单抗治疗组, 在第2、4、6、14、22、30、38、46、52周时静脉注射300 mg维得利珠单抗或皮下注射40 mg阿达木单抗，并对患者进行疾病评估。结果显示，第52周时维得利珠单抗组和阿达木单抗组临床缓解率分别为31.3%、22.5%，黏膜愈合率分别为39.7%、27.7%，组织学缓解率分别为37.6%、19.9%，研究表明维得利珠单抗在对中重度UC患者的临床缓解和内镜改善方面均优于阿达木单抗。Arijs等人 [16] 研究发现使用维得利珠单抗治疗获得黏膜愈合的中至重度UC患者中，超过50%的患者能够获得组织学愈合，在第52周时效果最佳，并且其结肠中许多免疫相关基因的表达也能获得相当一部分修复。

4.2. 真实世界研究

一项来自美国胜利联盟的大型真实世界队列研究 [17] 纳入了321例UC患者使用维得利珠单抗进行治疗，在第12个月时进行疾病评估，患者的临床应答率、临床缓解率、内镜缓解率和无皮质类固醇缓解率分别为75%、51%、41%和37%，严重不良事件报告率为6%，严重感染报告率为4%，至第12个月时共有13%的患者行结肠切除术，该研究证实了维得利珠单抗在治疗UC上有良好的有效性和安全性。Baumgart等人 [18] 招募了115名成人活动性UC患者接受维得利珠单抗治疗，结果显示，第14周时患者的临床应答率为57.4%，临床缓解率为23.5%，无激素缓解率19.1%，表明了维得利珠单抗在日常使用中的有效性。N Plevris等人 [19] 的研究旨在评估维得利珠单抗在真实世界中治疗UC患者的疗效及安全性，第12个月的累积临床缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率分别为57.4%、47.3%和38.5%。严重不良事件发生率为15.6/100患者年随访，结肠切除术的累积率为12.4%，结果显示UC患者应用维得利珠单抗治疗有效且耐受性良好。

Bressler等人 [20] 旨在比较维得利珠单抗和抗肿瘤坏死因子药物在未曾使用过生物制剂的UC患者中的临床疗效和安全性，研究共纳入604例患者，380例接受维得利珠单抗治疗，224例接受抗肿瘤坏死因子药物治疗。第24个月时进行疾病评估，维得利珠单抗组和肿瘤坏死因子拮抗剂组患者的临床应答率分别为88.3%、86.2%，临床缓解率为65.9%、48.6%，粘膜愈合率为86.6%、80.6%，维得利珠单抗组和肿瘤坏死因子拮抗剂治疗组发生严重不良事件的概率分别为6.8%和19.2%，维得利珠单抗治疗的患者发生疾病恶化的可能性显著降低。研究表明，与抗肿瘤坏死因子药物相比，维得利珠单抗作为UC患者一线生物治疗在控制疾病活动方面同样有效，且维得利珠单抗的安全性更高。

4.3. 维得利珠单抗在特殊人群的应用

Romero等人 [21] 对18岁以下的28名UC患者进行了一项回顾性多中心研究，这些患者肿瘤坏死因子拮抗剂治疗失败并接受了维得利珠单抗治疗，第14周时，75%的患者对治疗有反应，临床缓解率为60.7%，不良反应较少且轻微，研究表明维得利珠单抗诱导和维持治疗UC患儿有效且耐受性良好。Schneide等人 [22] 的研究结果显示维得利珠单抗在抗肿瘤坏死因子治疗失败的未成年UC患者同样有效。一项病例对照研究 [23] 比较了维得利珠单抗在大于65岁患者(老年组)与65岁以下患者(对照组)中的疗效和安全性，结果显示，维得利珠单抗在老年患者中的黏膜愈合率和不良反应发生率与年轻对照组相当。Moens等人 [24] 的一项回顾性多中心病例对照研究旨在评估维得利珠单抗在妊娠患者的安全性，并将这些结果与使用肿瘤坏死因子拮抗剂和传统药物治疗的妊娠患者进行比较，各组间的流产率分别为维得利珠单抗组16%、肿瘤坏死因子拮抗剂组13%、传统药物组10%，当仅观察整个妊娠期疾病缓解的女性时，维得利珠单抗组、肿瘤坏死因子拮抗剂组和传统药物组的活产婴儿比率分别为82%、83%、85%，在活产婴儿中，各组的中位胎龄和出生体重相似，出生时Apgar评分中值在数值上相等，在出生的第一年，没有报告恶性肿瘤。结果显示，各组之间发生不良妊娠或新生儿结局的风险相似，但仍需要更大规模的前瞻性研究来确认。

4.4. 安全性

GEMINI LTS研究 [25] 纳入了894例UC患者，每4周接受300 mg维得利珠单抗静脉注射，累积暴露中位数为42.4个月，92.7%的患者都经历过不良事件，其中大多数为轻度或中度，最常见的不良事件是疾病加重(35.9%)、食管炎(28.2%)和关节痛(17.3%)，39.7%的不良事件被认定为与维得利珠单抗相关，31%的患者报告了严重不良事件，15%的患者因不良事件而停药；4.0%的患者报告了研究者定义的输液相关反应，最常见的输液相关反应是恶心、头晕和头痛；6.8%的患者发生严重感染，最常见的严重感染是肺炎、阑尾炎、胃肠炎；6.5%的患者发生了良性或恶性肿瘤，最常见的良性肿瘤是皮肤乳头瘤和黑色素细胞痣，最常见的恶性肿瘤是基底细胞癌，其次是患者的肺部肿瘤。结果显示，接受维得利珠单抗治疗患者的输液相关反应、感染、恶性肿瘤或肝脏事件无新的趋势，也未发现进展性多病灶脑白质病的病例。该研究进一步证实了维得利珠单抗的安全性，并支持其长期使用。

Cohen等人 [26] 对维得利珠单抗上市后4年的安全性数据进行了分析，10%的UC患者发生严重不良事件，最常报告的为胃肠道事件(17%)、输液反应率为21%、总体严重感染率为10%，观察到的恶性肿瘤低于1%，肝胆事件低于1%，不良事件模式与临床试验一致，没有新的安全问题，以上数据验证了维得利珠单抗的良好安全性。Siew C. Ng等人 [27] 研究结果显示，接受维得利珠单抗治疗的患者机会性感染的发生率为0.7/100患者年，大多数机会性感染是轻中度的，可以继续应用维得利珠单抗治疗，报告中最常见的是艰难梭菌感染，结核病的发病率为0.1/100患者年，未报告与结核病相关的死亡，并发乙型或丙型肝炎或有感染史的患者中，未观察到肝炎病毒的再激活。

5. 总结

综上所述，维得利珠单抗作为一种新型肠道选择性生物制剂对中至重度UC患者表现出良好的有效性和安全性，与肿瘤坏死因子拮抗剂相比疗效相当且严重不良反应较少，可作为传统药物或抗肿瘤坏死因子治疗失败后的新选择。维得利珠单抗应用于未成年、妊娠患者的临床研究样本量较小，研究结果说服力有限，因此在特殊人群的使用上应当谨慎，目前的临床试验研究大多来自欧美国家，维得利珠单抗于2020年在我国批准上市后临床研究尚少，未来需进一步证实其在我国人群中的疗效和安全性。

NOTES

^*通讯作者。