摘要: 目的：系统评价安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和相关不良反应。方法：以“安罗替尼、非小细胞肺癌、恶性肿瘤”等为关键词，计算机检索如下数据库：PubMed，CNKI，万方医学网，FMRS等数据库，纳入安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究(RCT)，并用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：本文纳入7个研究，包括466例晚期非小细胞肺癌患者，所有研究均采用随机对照方法。Meta分析结果显示，安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的有效率明显高于安慰剂组[RR = 1.87, 95% CI (1.42, 2.45), P < 0.00001]，差异具有统计学意义；治疗过程中出现的不良反应如：高血压、咯血、蛋白尿、手足综合征、肝功能异常等方面，安罗替尼组与安慰剂组相比并无统计学差异(P均 > 0.05)。结论：安罗替尼作为三线治疗晚期非小细胞肺癌的靶向药物可以显著提高治疗的有效率且不增加药物不良反应。
Abstract:
Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy and related adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods: Taking “anlotinib, non-small cell lung cancer, malignant tumor” as the key words, the following databases were searched by com-puter: PubMed, CNKI, Wanfang medical network, FMRS and other databases, which were included in the randomized controlled study (RCT) of anlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer, and meta-analysis was performed with RevMan5.3 software. Results: Seven studies were included, including 466 patients with advanced non-small cell lung cancer. All the studies were randomized controlled. The results of meta-analysis showed that the effective rate of anlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer was significantly higher than that of place-bo group [RR = 1.87, 95% CI (1.42, 2.45), P < 0.00001]; There was no significant difference in ad-verse reactions such as hypertension, hemoptysis, proteinuria, hand foot syndrome and abnormal liver function between the anlotinib group and the placebo group (P > 0.05). Conclusion: As a target drug for the third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer, anlotinib can significantly improve the effective rate without increasing adverse drug reactions.
1. 引言
肺癌是世界范围内癌症相关死亡率中的主要致死原因，在我国，每年因肺癌死亡人数约180万 [1]，且非小细胞肺癌在所有肺部恶性肿瘤中的比例约为85%，大多数发现时已属晚期，失去手术的机会 [2]。表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)染色体易位的发现，通过将肿瘤基因突变分型改变了非小细胞肺癌的治疗方式。一线靶向治疗以及基于铂类的抗肿瘤药物显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的生存率 [3]。基于多个随机对照试验，多西紫杉醇、培美曲塞和检查点抑制剂被视为标准二线疗法，然而，对于EGFR突变或EGFR野生型患者，上述治疗方式的疗效并不令人满意，因此需要寻找新的治疗方法。
安罗替尼是我国自主研发的一种靶向多种受体的酪氨酸激酶抑制剂，尤其是对血管内皮生长因子受体2型和3型、血小板衍生生长因子b (PDGFRb)和干细胞细胞因子受体(c-Kit) [4]。安罗替尼2018年在我国上市以来，在治疗晚期恶性肿瘤疗效及安全性方面争议颇多。为此，本研究拟采用Meta分析方法对安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性进行系统性评价。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
在Pubmed、FMRS等数据库中用主题词检索Arotinib、Non-small cell lung cancer、Meta-analysis等，在CNKI、万方数据库等数据库中用主题词检索安罗替尼、非小细胞肺癌、Meta分析等。检索时间为2016年6月至2022年5月。
2.2. 文献纳入标准
1) 研究对象：经病理或细胞学检查确诊为晚期非小细胞肺癌的患者；2) 研究类型：所有纳入研究均为随机对照研究，实验组均接受安罗替尼治疗，口服12 mg，每天一次，用药2周停药1周，21天为一个疗程，直至发生疾病进展或出现无法耐受的不良反应；安慰剂组接受系统性基础治疗；3) 结局指标：有效率(RR) = (CR + PR)/总例数 × 100%、不良反应(主要包括高血压、咯血、肝功能异常、蛋白尿、手足综合征等)；4) 研究结局指标数据完整，真实。
2.3. 文献排除标准
1) 研究类型为非临床RCT的文献；2) 研究对象无明确病理或细胞学诊断；3) 同时采用放疗或其他中药制剂等复杂治疗方案者。
2.4. 文献筛选
计算机检索相关数据库，检索采用关键词，通过浏览摘要选择纳入符合标准的文献，删除不符合纳入标准的文献，然后通读符合标准的文献，整理数据进行分析。
2.5. 资料提取
根据文献纳入标准，提取符合纳入标准文献的研究类型、研究对象的信息进行评价，具体包括：第一作者、发表年份、发表期刊、病例数、有效率、不良反应(如高血压、咯血、肝功能异常、蛋白尿、手足综合征等)。
2.6. 统计学分析
采用Revman5.3软件进行Meta分析，计数资料采用危险比(RR)，各效应量均以95%置信区间(95% CI)表示。采用卡方检验分析各资料结果的异质性，同时采用I2对异质性进行定量分析，其显著性水平设定为50%，当各研究之间无统计学异质性(P > 0.1, I2 < 50%)采用固定效应模型进行分析；当各研究之间存在统计学异质性(P < 0.1, I2 > 50%)；采用随机效应模型进行分析。
3. 结果
本研究共检索出相关文献1094篇，通过阅读题目和摘要，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入7篇文献 [5] - [11]，均为中文文献，共466例晚期NSCLC患者。基本特征见表1。
3.1. 纳入研究的质量评价
7篇纳入的文献根据Cochrane协作网的偏倚风险评估标准完善质量评价。见图1。
3.2. 有效率
纳入的7篇文献 [5] - [11] 均报道了有效率，各项研究结果间不存在统计学异质性(P = 0.52, I2 = 0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果示，安罗替尼治疗晚期非小细胞肺的有效率优于安慰剂组，差异有统计学意义(RR = 1.87, 95% CI 1.42, 2.45, P < 0.00001)，见图2。
Table 1. Basics characteristics of the included studies
表1. 纳入研究基本特征
Figure 1. Quality evaluation of literatures included in meta-analysis
图1. 纳入Meta分析文献的质量评价
Figure 2. Forest chart of efficacy of anlotinib vs placebo in the treatment of advanced non-small cell lung cancer
图2. 安罗替尼vs安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌的有效率比较森林图
3.3. 不良反应
① 高血压：纳入的研究中，有5项研究报道了高血压情况 [6] [7] [9] [10] [11]，Meta分析结果显示，安罗替尼组患者高血压的发生率与安慰剂组比较，无统计学差异，(RR = 1.81, 95% CI 0.42, 7.83, P = 0.43),见图3；② 咯血：纳入的研究中3项研究报道了咯血的情况 [5] [8] [9]，Meta分析结果示，安罗替尼组患者咯血的发生率与安慰剂组比较，无统计学差异，(RR = 1.12, 95% CI 0.44, 2.80, P = 0.82)，见图4，即接受安罗替尼组治疗NSCLC的患者并不会增加咯血的发生率；③ 肝功能异常：纳入的研究中，有3项研究报道了胸痛情况 [9] [10] [11]，Meta分析结果显示，安罗替尼组患者肝功能异常的发生率与安慰剂组比较，无统计学差异，(RR = 1.30, 95% CI 0.87, 1.94, P = 0.2)；见图5；④ 手足综合征：纳入的研究中3项研究报道了手足综合征的情况 [7] [9] [11]，Meta分析结果示，安罗替尼组患者手足综合征的发生率与安慰剂组比较，无统计学差异，(RR = 2.02, 95% CI 0.34, 12.01, P = 0.44)，见图6；⑤ 蛋白尿：纳入的研究中3项研究报道了蛋白尿的情况 [9] [10] [11]，Meta分析结果示，安罗替尼组患者蛋白尿的发生率与安慰剂组比较，无统计学差异，(RR = 1.11, 95% CI 0.33, 3.72, P = 0.87)，见图7。
Figure 3. Forest chart of incidence of hypertension in advanced non-small cell lung cancer treated with anlotinib vs placebo
图3. 安罗替尼VS安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌高血压发生率比较森林图
Figure 4. Forest chart of incidence of hemoptysis in advanced non-small cell lung cancer treated with anlotinib vs placebo
图4. 安罗替尼VS安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌咯血发生率比较森林图
Figure 5. Forest chart of incidence of abnormal liver function of advanced non-small cell lung cancer treated with anlotinib vs placebo
图5. 安罗替尼VS安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌肝功能异常发生率比较森林图
Figure 6. Forest chart of incidence of hand foot syndrome of advanced non-small cell lung cancer treated with anlotinib vs placebo
图6. 安罗替尼VS安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌手足综合征发生率比较森林图
Figure 7. Forest chart comparing the incidence of proteinuria in advanced non-small cell lung cancer treated with anlotinib vs placebo
图7. 安罗替尼VS安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌蛋白尿发生率比较森林图
Figure 8. Funnel chart analysis ((a): Effective; (b): Hemoptysis; (c): Abnormal liver function; (d): Proteinuria)
图8. 漏斗图分析((a)：有效率；(b)：咯血；(c)：肝功能异常；(d)：蛋白尿)
3.4. 发表偏倚分析
有效率、咯血、肝功能异常、蛋白尿(图8(a)~(d))，以RR为横坐标，其标准误SE(log[RR])为纵坐标绘制漏斗图，示以上四项不良反应的散点基本呈倒漏斗状，分布对称性较好。提示本研究结果受发表性偏倚影响的可能性较小。
4. 讨论
肺癌目前在我国恶性肿瘤中的发病率及死亡率均居首位，在全球新发病例中，肺癌所占比例约为1/3 [12]。化疗、放疗、手术、分子靶向治疗及近年来研究较热的免疫检查点抑制剂成为治疗恶性肿瘤的主要手段。以铂类为基础的双药化疗方案作为一线治疗手段因其有限的有效性及无法耐受的不良反应，已处于一个平台期 [13]；对于多数肺癌患者因发现时已处于晚期，故已失去了手术的机会；而免疫抑制治疗方案因其目前的实用性及价格问题还未被大众广泛接受；分子靶向治疗因其治疗靶点精准，治疗效果显著得到了许多晚期NSCLC患者的青睐。安罗替尼作为我国研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用 [14]。为此，本研究采用Meta分析方法评价安罗替尼治疗晚期NSCLC的疗效及安全性，期望为晚期NSCLC患者的治疗方案提供一定的参考价值。
本研究结果显示，纳入的7项随机对照研究中，实验组的治疗有效率显著高于对照组，且差异有统计学意义(P < 0.05)，即安罗替尼可有效用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗；安全性方面，安罗替尼组与对照组相比较，安罗替尼组在高血压、咯血、肝功能异常、蛋白尿、手足综合征这5个不良反应发生率与对照组相比，结果没有统计学显著性差异(P > 0.05)，即安罗替尼与对照组相比较并不会带来更多的不良反应，形体而言患者耐受性及接受度较好。通过阅读大量文献可知，安罗替尼之所以会有较好的治疗效果，可能与其作用于蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号通路相关，该通路可促使肿瘤细胞分化、迁移、增殖 [15]。安罗替尼作为多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可通过阻断PTK信号传导，抑制肿瘤血管形成，进而发挥抑制NSCLC增殖、迁移的作用 [16]。田亚莉 [17] 等人的研究也表明，安罗替尼在治疗晚期NSCLC方面的有效性高于对照组，且并不增加患者的不良反应；樊燕青 [18] 等人的研究表明，安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的有效率为62.5%，对照组为46.8%，差异具有统计学意义(P < 0.05)；在高血压、蛋白尿等不良反应方面，实验组与对照组并无统计学差异(P > 0.05)；上述学者的统计学结果与本次Meta分析结果一致。由此我们得出，安罗替尼组在治疗晚期NSCLC患者中具有一定的优势。
综上所述，在治疗晚期NSCLC时，安罗替尼疗效显著且不增加患者不良反应。后续本研究也将继续扩大研究范围，进一步探析安罗替尼联合化疗方案治疗NSCLC与单纯接受化疗方案有无更大突破，同时本研究也为NSCLC患者的治疗选择提供了理论依据。
基金项目
陕西省重点研发基金项目(项目编号：2019SF-020)；
院级青年项目(项目编号：2022QN04)。
NOTES
*通讯作者。