缺血性脑卒中侧支循环的研究进展

Research Progress of Collateral Circulation in Cerebral Ischemic Stroke

摘要: 侧支循环对缺血性脑卒中的再灌注治疗十分重要，良好的侧支循环可减小梗死的体积、维持脑灌注、降低复发及出血转化风险，还可促进患者神经功能及认知功能的恢复，全面准确的认识及评估侧支循环对患者的个体化治疗意义重大。现从侧支循环的概述、分级、影响因素、影像学评估及治疗等方面进行全面综述。

Abstract: Collateral circulation is very important for reperfusion therapy of cerebral ischemic stroke. Effective collateral circulation can reduce the volume of infarction, maintain cerebral perfusion, and reduce the risk of recurrence and hemorrhage transformation, and it can also promote the recovery of neurological and cognitive function. Comprehensive and accurate understanding and evaluation of collateral circulation is of great significance for individual treatment of patients. This paper reviews the overview, grading, influencing factors, imaging evaluation and treatment of collateral circula-tion.

1. 引言

缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke, CIS)是因颅内动脉狭窄或闭塞，导致的灌注区域组织缺血缺氧坏死 [1]。及时有效地开通闭塞血管、挽救缺血半暗带、促进侧支循环的建立是治疗的关键 [2]。良好的侧支循环可维持稳定的脑血流、提高血管内治疗的成功率，对梗死的进程、预后及复发风险具有重要的意义 [3] [4]。如何评价及增加侧支循环成为目前研究的热点。

2. 侧支循环的概述及分级

脑侧支循环是指当主干的血管因血栓栓塞、血流动力学损害等因素导致灌注区域供血不足时，产生的稳定的分支血管网络结构 [5]。颅内侧支循环分为三级，一级侧枝Willis环(前后交通动脉)是颅内最重要的侧枝代偿结构，能迅速使左右大脑半球及前后循环相交通，但Willis环的解剖结构存在相当大的变异性，仅在少数情况下存在理想的结构 [6] [7]；二级侧枝是指颅内外吻合支血管，包括大脑前、中、后动脉远节段之间以及大脑后动脉和小脑大动脉之间的颅内软脑膜吻合，以及颈外动脉(如上颌动脉、面动脉、脑膜中动脉和枕动脉)与颈内动脉(如眼动脉)分支之间的吻合，当一级侧支循环不能满足缺血组织血流灌注时，二级侧支随机开放 [8]；三级侧枝是指终末新生的小血管，主要通过原有侧枝管腔扩大、血管重塑及毛细血管内皮细胞的增殖、迁移、黏附等形成新的血管，一般需要3~4天才能建立 [9]。

3. 侧支循环的影响因素及调控机制

影响侧枝形成的因素主要有年龄、遗传(主要指Willis环的发育情况)、血管狭窄的部位及程度等 [10]。有研究表明，衰老会使软脑膜侧枝显著减少，还可增加这些血管的弯曲度及血管阻力，年龄为侧支循环的独立危险因素 [11]。糖尿病、代谢综合征、高血压、高尿酸血症、高脂血症、吸烟等对侧支循环均有着不同程度的影响 [5] [10]，因此，运动、戒烟、高纤维、低嘌呤饮食、促进尿酸排泄、服用他汀类、血管转化酶抑制剂等药物成为潜在的干预手段。侧支循环的形成及调控主要与Notch信号通路(notch signaling pathway)、内皮细胞一氧化氮(endothelial nitric oxide, eNOS)/一氧化氮(nitric oxide, NO)信号通路及血管内皮生长因子(vacular endothelial growth factor, VEGF)信号通路相关。Notch通路主要促进血管平滑肌及内皮细胞的增值、分化；NO可促进血管的舒张、抑制白细胞及血小板的黏附、减少氧自由基等 [12]；VEGF可诱导血管的生成、增加血管通透性、调节离子通道功能及神经元的再生、神经递质的传递等 [13]。此外，当脑缺血组织灌注不足时，还可使血管生成素、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血小板源性生长因子、胚胎生长因子、人粒细胞集落刺激因子等的表达上调，同时还能促进前列环素的释放、内皮细胞的动员、细胞外基质的降解等 [14]，从而促进侧支循环的开放及新生。

4. 侧支循环的评估方法

目前评价侧支循环的方法主要有数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)、计算机断层血管造影(computed tomography angiography, CTA)、MR血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)、经颅多普勒(transcranial doppler, TCD)、计算机断层扫描灌注成像(computed tomography perfusion imaging, CTP)、磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、磁共振灌注加权成像(perfusion imaging, PWI)、动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)、颅脑MRI FLAIR序列高信号血管征(hyperintense vessel sign, HVS)，此外，还有氙增强CT、单光子发射CT、正电子成像术等。全面准确地评估侧支循环，对临床治疗方案的选择和预测预后具有重要的价值。

4.1. 结构评估

1) DSA是目前评价颅内血管狭窄程度和侧支循环的“金标准”，对血流状况及软脑膜侧枝的评估系统较为完善，可直观地监测血流的充盈、消散及血流方向，但具有一定的风险、耗时长且费用较高，临床上较少应用此方法评价侧枝循环 [15]。2) CTA具有较高的灵敏度及特异度，具有无创、快速、准确、简便易行的特点，目前在侧支循环的结构评估方面应用最为广泛 [10]，但对发育不良的结构描述时有一定的局限 [16]，且具有一定的辐射量。常规单相CT血管造影(single-phase CT angiography, sCTA)由于造影剂的注射速度和图像采集时间的原因，会丢失部分血管信息，从而低估了侧支循环情况。与之相比，4D CTA及多时项CTA [17] (mCTA)能够综合评价血管状态和脑血流动力学，4D CTA不仅能用于评价侧支循环，还能预测最终脑缺血灶的体积、继发性脑水肿及预后等，可达到类似DSA的效果 [18]。mCTA可评估侧枝的充盈程度及时间，且后期处理相对不复杂、执行速度较快，较4D CTA的辐射暴露少 [19]。3) MRA利用多个射频脉冲进行成像，不应用外源性造影剂，在评估血管闭塞和侧支循环方面的敏感性和阳性预测价值较CTA低，且无法很好地评估远端软脑膜血管和新生血管，此外，MRA检查时间相对较长，噪声较大，许多患者不能很好地忍受，其图像质量易受到患者运动的影响且易错过延迟增强的侧枝 [1] [18]，但相对经济安全、不用注射造影剂、副作用小。飞行时间磁共振血管造影(time of flight magnetic resonance angiography, TOF-MRA)基于流入增强效应、饱和效应、流动诱导相效应等，利用静态血管壁与血流的信号比较，直接显示血管 [20]，其中3D-TOF MRA最常用，较2D-TOF MRA信噪比及空间分辨率高、信息丢失少、采集范围更广 [21]。4) TCD可通过音频特点、血流方向、速度及频谱等直观地显现出狭窄部位血流情况，以间接评估侧枝开放程度 [22]，且还可作为实时的床旁检测工具，能在患者接受静脉rt-PA治疗时提供连续的无创动脉监测，实时快速地确定是否存在闭塞或是否再通 [23]，具有无创、廉价、便捷、可重复强的特点 [24]，但部分患者会受到颅骨的阻挡使显示率降低 [25]，操作人员技术经验水平的不同，也可对检查结果造成不同程度的影响，且TCD主要用于大血管血流的监测 [23]，多用来筛查或初步评估侧支循环状态。经颅彩色多普勒超声(transcranial color-coded sonography, TCCS)在TCD基础上加了彩色多普勒血流成像及二灰阶成像，并可进行角度校正，弥补了TCD不能识别血管变异的局限，对血流速度的测定更系统更精准，还能提供阻力指数、搏动指数等参数，更好地评估远端灌注及血管狭窄情况，还可用于急诊检查，为临床方案的制定争取宝贵的时间 [25]。

4.2. 功能评估

1) CTP利用静脉推注的示踪剂成像，再根据各层面的时间增强曲线生成相关可定量的参数，反映颅内灌注情况，能迅速区分缺血半暗带及梗死核心，还可提示预后 [26]，但该检查存在一定的禁忌，如对造影剂过敏者、严重肾功能不全等。2) PWI也可提示颅内灌注及缺血半暗带情况，从而间接反映颅内侧枝开放程度 [27]。3) HVS是指沿患侧大脑半球脑裂、脑沟分布的蛇纹状、条状或点状的高信号 [28]，通过抑制MRI T2WI序列上的脑脊液高信号来显示病灶，近端提示颅内大血管狭窄的顺向缓慢血流及闭塞血管，远端提示软脑膜侧枝的逆向缓慢血流，还可判断缺血半暗带范围及预后情况，具有方便、无创、快速的特点 [29] [30]，目前已作为脑梗死诊断与鉴别的常规序列。4) ASL以动脉内标记的水质子为示踪剂反映颅内灌注情况，是无创、可定量的灌注功能成像，具有经济、简单易行、可重复性强的特点且无外源性对比剂的不良反应，能够提供脑血流量(cerebral blood flow, CBF)的数值，但其空间及时间分辨率较缓慢、信噪比较低。而三维动脉自旋标记(3D-ASL)已克服以上缺点，具有高保真度及稳定性 [31]，有研究表明，ASL能识别侧支循环，且可基于DSA的侧枝分度来区分不良侧枝流和稳健侧枝流 [32]。5) SWI是新型的磁共振成像技术，主要根据组织对磁敏感度的不同进行三维成像，具有高信噪比、高分辨率的特点，对静脉、铁沉积、血液代谢产物的敏感度较高，可清晰地显示静脉结构、微出血灶及梗死周围侧枝的微小血管，还可对缺血灶附近血流灌注进行评估 [33] [34]，定量磁敏感图(Quantitative magnetic sensitivity map, QSM)是在SWI基础上发展的可对组织内铁含量进行定量分析的新型磁敏感技术 [35]。

5. 侧枝循环开放的意义

良好的侧支循环可使梗死区域小于责任动脉的供血区，增强脑组织的代偿能力，使缺血半暗带维持时间延长、体积增加，延长了血管内治疗的时间窗。对于急性大血管闭塞的患者，各种神经保护因子及药物可通过侧支到达闭塞血管的末端，更有效地挽救缺血半暗带，缓解再灌注损伤，降低出血转化风险 [5] [12]。有研究表明，侧支循环与时间因素相比，其与梗死生长及半暗带挽救更为相关，且对于溶栓及机械取栓的患者，拥有良好侧支的患者预后相对较好 [13] [36]。

6. 增加侧支循环的手段

目前增加患者颅内侧支循环的措施主要有：尤瑞克林、丁苯酞、他汀类药物、体外反搏等，平躺头位的临床获益尚不清楚，颅内外动脉搭桥术、NeuroFlo技术、升血压、扩容、羟乙基淀粉或白蛋白等临床上一般不推荐使用 [36]。增强型体外反搏(enhanced external counterpulsation, EECP)是一种无创序贯加压的辅助机械循环装置，在冠心病、高血压、糖尿病等疾病中已取得显著疗效，能够调节脑血流，增加脑灌注，促进侧支循环建立，修复血管内皮细胞等 [37]，在增加脑侧支循环方面的推荐意见为IIb类推荐，C级证据 [38]，具有经济、无创、禁忌证及并发症少的特点，是一种安全增加脑血流灌注及侧支循环的方法 [39]。

7. 总结与展望

目前侧支循环的评价手段多样、各有利弊，尚缺乏金标准，各评价系统之间的研究较少，各实验的侧重点也不尽相同，导致后续的评价标准不一，如何快捷、全面、准确、个体化地评价颅脑侧支循环、建立标准化定量的研究方法成为研究的热点。侧支循环的影响因素尚需进一步的验证，用以指导临床干预措施，从而促进侧支循环的及早建立。在治疗方面，体外反搏技术作为一种安全有效、简便易行的新型手段，尚需更多大规模、设计合理的研究进一步证实其对缺血性脑卒中侧支循环的影响。

利益冲突

文章所有作者共同认可文章无相关利益冲突。

作者贡献声明

构思与设计为杨昊翔，研究准备、论文撰写为陆文静，论文修订为杨昊翔审校。

NOTES

^*通讯作者。