内脏肥胖及其相关疾病的最新进展

Recent Advances in Visceral Obesity and Related Diseases

摘要: 肥胖是一种病因多面的复杂疾病，具有自身的致残能力、病理生理学和共病，也可定义为是一种与特定身材、性别和年龄的期望值相比，伴随过度脂肪沉积的一种病理状态。而由肥胖导致的相关疾病对人们的工作、生活及心理等均造成了影响，使得人们生活质量进一步下降。随着对肥胖的越来越重视，目前已有多种评估肥胖的测量指标，不同评估指标有着各自的临床参考意义。而目前多项研究表明内脏脂肪面积(visceral fat area, VFA)作为内脏肥胖的测量指标，与一些内科基础疾病及外科手术疾病等有着密切的联系。本文综合目前国内外相关研究，将从肥胖的临床评估指标和与内脏肥胖相关的临床疾病的研究进展两方面作一综述。

Abstract: Obesity is a complex disease of multifaceted aetiology, with its own disabling capacities, pathophysiologies and comorbidities. It can also be defined as a pathological condition accompanied by excessive fat deposition compared to the expectations of a specific body, sex and age. The related diseases caused by obesity have an impact on people’s work, life and psychology, which further reduces people’s quality of life. With the increasing attention to obesity, there are a variety of measurement indicators for assessing obesity, and different evaluation indicators have their own clinical reference significance. At present, a number of studies have shown that visceral fat area (VFA) as a measurement index of visceral obesity is closely related to some basic diseases of internal medicine and surgical diseases. Based on the current relevant research at home and abroad, this article will review the clinical evaluation indicators of obesity and the research progress of clinical diseases related to visceral obesity.

1. 引言

肥胖是当今一个主要的健康问题，并发展成为一种全球流行病 [1]。根据世界卫生组织的报告，有15亿成年人超重，其中超过5亿人肥胖，预计未来几年肥胖患病率将上升。如果以腹型肥胖来判断，我国约有6.7亿，比欧美国家的总和还多 [2]，肥胖已经成为中国人民的公共健康危机。目前常见肥胖的临床评估指标有体质指数(body mass index, BMI)，腰围(waist circumference, WC)、腰围身高比(waist-to-height ratio, WHtR)、臀围及腰臀比(waist to hip ratio, WHR)、皮下脂肪面积(subcutaneous fat area, SFA)、VFA等，各评估指标对于肥胖人群均有一定意义。

2. 常见肥胖的临床评估指标

2.1. 身体质量指数(BMI)

作为当前肥胖分类系统的“基石”，BMI是迄今为止在人口水平上跟踪肥胖的最简单和最经济的选择。尽管人们一直在争论BMI究竟能反映什么，也缺乏BMI与健康之间的明确联系，但BMI的独特之处在于，它作为衡量个人和人群健康状况的指标一直很受欢迎。虽然体脂率、皮肤皱褶或腰围可以作为一个人肥胖更好的测量方法，但BMI仍然是主要的测量方法 [3]，因为它容易和低成本的收集。尽管BMI作为一种很粗糙测量方法，但它与各种健康结果有着明显的经验联系——特别是在高BMI的情况下，它们能够证明在人口水平上严重肥胖的重大健康代价。重度肥胖(BMI > 35.0)与死亡风险升高之间存在高度一致的关系 [4]。目前BMI已被证明是一种方便和简单的工具，用于建模肥胖与死亡率和发病率增加之间的人口水平关联。

2.2. 腰围(WC)

腰围是指人体站立时水平方向的最小腰部周长值。尽管使用BMI定义的成人超重和肥胖患病率在全球范围内仍有所增加，但事实证明，仅依靠BMI测量不足以帮助临床医生评估和管理患者的肥胖相关健康风险，部分原因是单独的BMI不足以成为腹部肥胖的生物标志物。而腰围是一种评估腹部肥胖的简单方法，易于标准化和临床应用。腰围可以进一步细化以BMI为特征的不良健康风险，并且在对肥胖相关的健康风险进行分层时应包括此测量 [5]。数十年的研究已经产生了明确的证据，证明腰围为BMI提供了独立的和附加的信息，用于预测发病率和死亡率 [5]。基于这些观察结果，在常规临床实践中不包括腰围测量，无法提供根据风险对患者进行分层的最佳方法。因此，笔者的建议是，应在临床实践中常规测量腰围，且卫生专业人员应接受培训，以正确的方法进行这种简单的测量，并应将其视为评估和识别的重要生命体征，作为临床实践中的重要治疗目标。

2.3. 腰臀比(腰围/臀围，WHR)及腰高比(WHtR)

几十年来，人们已经认识到体脂分布作为多种疾病(例如心血管疾病、高血压、中风和T2DM)和死亡率的危险因素的重要性。1956年，Jean Vague首次展示了脂肪分布与各种疾病有关的重要性，后来被Ahmed Kissebah等人解释为上半身脂肪与下半身脂肪的积累，分别反映在高或低腰臀围比(WHR)上 [6]。美国和瑞典的流行病学家表明，在WHR与BMI单独使用证明心血管疾病和T2DM风险增加有关时，WHR反而更有意义，这些发现随后在许多研究中得到证实。作为测量腰围和WHR的替代方案，Margaret Ashwell等人提出了WHtR作为腹部肥胖的衡量标准 [7]。与之前的测量相比，腰高比与心血管疾病或T2DM风险的相关性相似，有时甚至略强。为什么增加身高会增加疾病风险预测的解释可能是因为身材矮小与心血管疾病风险增加有关。在成长中的儿童和青少年中，WHtR可能比单独的腰围更有助于腹部肥胖的分类。

2.4. 内脏肥胖

腹腔内脂肪组织过度堆积，通常称为内脏肥胖，现在已经被确定为一种复杂表型的一部分，指脂肪组织存储功能障碍和异位甘油三酯在包括肝脏在内的多个部位积累 [8]。年龄、性别、基因和种族可能是导致内脏脂肪组织积累变化的广泛病因因素 [9] [10]。而在我国18~64岁成人中，内脏肥胖率由2004年的31.8%提高至2010年的39.8% [11]，其规模及增长趋势同样不容小觑。内脏脂肪与癌症风险的相关联系也是一直以来研究的热点问题。包括一项荟萃分析在内的许多研究都支持这样的观点 [12]：内脏肥胖特别增加了结肠直肠癌的风险。内脏脂肪组织积累增加似乎也预示着化疗反应较差和手术并发症发生率增加。内脏肥胖似乎也可能与绝经前和绝经后乳腺癌风险、前列腺癌风险和食道癌风险有关。它还可能导致胰腺癌手术治疗的较差结果。目前正在研究大量的机制来解释癌症和内脏肥胖之间的潜在联系，包括胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、性激素、炎症、细胞因子或缺氧和氧化应激是近年来受到科学关注的机制之一。尚需要更多的研究来阐明肥胖和内脏肥胖相关癌症的病因。目前测量内脏脂肪主要是通过影像学手段，包括超声、磁共振成像、生物电阻抗法、双能X线吸收法和计算机断层扫描(computerized tomography, CT)等方法，但由于受到重复性和准确性差以及价格昂贵等各种因素影响，临床上目前还是将CT作为广泛测定VFA的金标准，由于其可以通过软件，进一步精确得到人体脂肪分布的具体情况。近些年，特别是对于VFA的测定与临床疾病的深入研究，对于今后的临床工作有了进一步的指导意义。

3. 内脏肥胖与相关临床疾病的研究及进展

3.1. 内脏肥胖与2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2, T2DM)

糖尿病一直是一个影响我国公共健康的重要问题，尤以T2DM为甚 [13]。在我国，肥胖合并T2DM的患者越来越多，因为肥胖通过加剧胰岛素抵抗和损伤胰岛β细胞功能，增加了T2DM的患病率 [14]。内脏脂肪相对皮下脂肪来说，导致的中心性肥胖与T2DM的发生及进展更为密切 [15]，因为过多的内脏脂肪积累会引起内分泌系统功能障碍和促炎因子调节失调，从而导致胰岛素抵抗和T2DM的发生 [16]。因此，内脏脂肪量的测量对于评估T2DM和其他肥胖相关疾病的风险至关重要。同时，既往研究也表明 [17] [18]，与体重指数(BMI)、腰围(WC)等其他肥胖指标相比，经多变量调整后，内脏脂肪与T2DM的相关性独立。有最新报道 [19] 认为基线较高时候的VFA是T2DM发展的独立危险因素，内脏肥胖的性别特异性参考值(男性VFA ≥ 130 cm²或女性VFA ≥ 85 cm²)被认为是T2DM发病的预测指标。此外，肥胖和T2DM的相关性与机体的氧化应激水平升高和低级别慢性炎症有关 [20] [21]。

3.2. 内脏肥胖与心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)

尽管有现有的预防和治疗措施，CVD仍然是暂时性残疾和死亡的主要原因 [22]。CVD在2013年造成全球1730万人死亡，而我国在2017年死于CVD的人数就有超过397万人，这一比例达当年全国总死亡数的41.89% [23]。尽管在过去50年中，通过降低吸烟、高血压和高胆固醇血症患病率的措施，使得发达国家的CAD死亡率降低了约2倍 [24]。然而，目前高热量食物的消费和人们日常活动的减少使肥胖成为CAD进展和死亡的主要危险因素 [25]。虽然BMI和WC作为一种方便得到的测量肥胖的指标，已用于预测CVD的发生，但即使BMI或者WC相同，由于个体间的脂肪分布和身体成分的差别仍难以进一步评估CVD的风险。目前有研究表明 [26] 体脂分布和内脏脂肪指数可以作为评价CVD归因负担的有效指标。过量内脏脂肪可能是体脂肪分布致动脉粥样化的有用指标，也是皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue SAT)功能失调的标志，这使内脏脂肪成为诊断和治疗的重要靶点 [27]。

3.3. 内脏脂肪与非酒精性脂肪肝(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)

NAFLD是指在没有大量饮酒和其他明显原因的情况下，以肝脏脂肪变性为特征的一组疾病 [28]。NAFLD是一个日益严重的问题，是大多数国家最常见的肝脏疾病。NAFLD的日益流行引起了人们的关注，因为它与死亡率和发病率的增加有关。NAFLD是肝移植最常见的指征之一，与代谢异常、肥胖、2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和肝细胞癌高度相关 [29]。有研究表明，与皮下脂肪组织相比，腹部内脏脂肪组织与代谢危险因素的关系更为密切 [30]。同时Chen TP等人 [31] 也指出，内脏脂肪是NAFLD的重要危险因素，不同代谢状态和肥胖状态之间的NAFLD风险差异可能与内脏脂肪组织功能失调有关。国内有最新报告指出 [32]，VFA与非酒精性脂肪肝的发病呈正相关性。张伟等人的报告 [33] 也表明，VFA增大更容易发生NAFLD和肝功能异常。然而近年来，NAFLD在非肥胖人群中也被广泛报道和研究，非肥胖患者的NAFLD发病机制与多种遗传易感性有关。

3.4. 内脏脂肪与胃癌手术相关的最新进展

胃癌在各类消化系统肿瘤的发病率中，仅次于结直肠癌;死亡率位居恶性肿瘤的首位 [34]。由于久坐行为增加、饮食质量的变化以及在工作和家庭中更多地暴露在不健康的环境中等原因，使得肥胖成为了影响各类疾病负担的重要因素 [35]。有研究证明与正常体重相比，肥胖是导致消化系统肿瘤疾病发生的一个极其重要的影响因素 [36]。近年来，越来越多的研究认为，内脏脂肪已经成为一个更可靠的用来预测术后不良结局的肥胖指标，过多的脂肪可增加胃癌的发生与进展 [37]。近期有报道称，高VFA与手术时间较长、术中失血量较大密切相关，与开腹胃切除术的高BMI相比，VFA是术后并发症的危险因素 [38] [39]。Imai Y等最近也指出VFA是较好的手术时间较长的指标 [40]。既往研究认为，肥胖与胃癌术后的不良结局相关，主要原因是过多内脏脂肪影响手术视野的暴露，导致手术难度增加，使得淋巴结检出个数减少，产生分期迁移，继而导致不良预后。李啸文等 [41] 通过研究分析VFA与行胃癌根治术后患者长期预后之间的关系，指出低VFA是胃癌患者长期预后的独立危险因素，内脏脂肪过多会延长胃癌患者的总体生存期，VFA具有良好的预测能力，特别是进展期胃癌患者，可以作为胃癌患者术后预后的评估指标，术前综合评估内脏脂肪含量很有必要。

3.5. 内脏脂肪与结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)相关的最新进展

CRC是在全球范围内三大常见癌症疾病类型之一，也是引起癌症相关疾病发生的第四大原因 [42]。CRC位居我国各类癌症疾病死因的第五位，发病率约占所有恶性肿瘤疾病的8% [43]。众所周知，肥胖是几种癌症(包括CRC)发展的危险因素 [44]，而在欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)研究中，内脏脂肪增加更是被确定为CRC的一个危险因素。越来越多的证据表明，生活方式因素，如吸烟、肥胖、缺乏体育锻炼或高脂肪/低纤维饮食，可能在结直肠癌的发生和进展中起关键作用，其中，内脏肥胖在CRC早期是一个既定的不利预后因素 [45]。内脏脂肪的增多除了增加CRC的风险，也增加了术后相关并发症的风险。此外，内脏脂肪的影像学评估也被证明在预测CRC患者预后的其他关键因素方面比BMI更准确，如手术时间、切除淋巴结的数量和消化道癌症的手术并发症 [46]。过多的腹部脂肪可能会影响充分的淋巴结切除术，从而影响肿瘤分期所取淋巴结的数量 [47]。内脏脂肪对CRC病人长期预后的影响因性别、肿瘤位置、生活质量而异，对于早中期肿瘤患者，内脏脂肪的内分泌功能促进肿瘤生长和复发，加速患者的死亡；而对于晚期肿瘤患者，内脏脂肪过多的营养状况较好，反而提高了患者的生存期 [48]。

3.6. 如何减少内脏脂肪

关于肥胖和内脏脂肪与健康之间的关系，尚有许多未解之谜，关于这些联系的研究重点有很多，其中如何减少内脏脂肪也是近年来研究的热点问题。在一项初步研究中，Ono等人 [49] 表明肠溶牛乳铁蛋白片可以减少内脏脂肪的积累，Ono等人 [50] 随后又证明了固定肠膜对乳铁蛋白作为内脏减脂剂口服的作用的重要性。在一篇以脂联素为重点的综述中，分析了脂联素在减少内脏脂肪和非酒精性脂肪性肝病中的病理作用和潜在治疗效益 [51]。越来越多的证据表明，利拉鲁肤除了具有降糖作用以外，还具有降脂、降压、改善内脏脂肪分布、改善胰岛素抵抗的功能 [52]。此外，一篇关于日本学者的研究指出：中国的恒顺香醋可减少皮下脂肪和内脏脂肪，可能与其含有的丁烯羟酸内酯化合物有关 [53]。还有一项关于我国对山楂消脂胶囊的研究表明，其可以降低对肥胖患者的体重，减少脂肪，尤其是内脏脂肪 [54]。已经证明，地中海式饮食与内脏肥胖的显著减少有关，坚持使用地中海式饮食的人WC明显较低，这可能与其通过作用于脂质水平和糖代谢来减少代谢和内脏肥胖的发展有关 [55]。此外，Leidy等人提出高蛋白饮食是改善正常和肥胖个体体重管理和减少脂肪量的有效策略 [56]。

4. 展望与总结

在未来，我们将从流行病学数据和动物模型实验中总结证据，结合临床试验和对代谢异常通路的深入了解，在生活方式、营养和药物方面提供有针对性的干预措施，以预防和治疗内脏肥胖相关的疾病。目前，合理的饮食与适当的体育锻炼相结合的健康生活方式仍然是减少肥胖和相关疾病发生和发展的首选方式。

NOTES

^*通讯作者。