摘要: 目的：探讨儿童肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)所致血栓的临床特点、发病机制及诊疗方法。方法：回顾1例儿童MPP合并血栓的资料，分析国内外数据库中相关病例。结果：患儿女，6岁，因为发热、咳嗽8天，腹痛半天入院，肺炎支原体抗体滴度 ≥ 1:320，C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)及D-二聚体升高、抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACA)阳性，胸部CT示右肺实变合并胸腔积液，消化系统彩色多普勒超声未见明显异常，临床诊断重症MPP，治疗至病程第26天体温正常，但右肺呼吸音仍低，伴间断腹痛，胸腹部增强CT发现右侧头臂静脉血栓及脾梗死，经治疗，CRP、D-二聚体下降，ACA转阴，头臂静脉血栓消失，脾梗死范围较前缩小。回顾复习88例相关病例：男57例，女31例，中位年龄7.0岁；发现血栓的中位时间在病程第10.5天；69.57% (16/23)为难治性MPP；70.90% (56/79)合并肺实变及胸腔积液。42例治疗后复查影像学检查发现，35例血栓消失，7例血栓缩小；余46例未复查影像学检查，其中17例临床好转，12例临床痊愈，11例预后不详，3例预后不良，3例死亡。CRP、D-二聚体均水平均有下降，ACA阳性者均转阴。结论：对于MPP患儿，尤其合并肺实变及胸腔积液者，应密切监测CRP、D-二聚体、ACA的变化，彩色多普勒超声、增强CT、CT血管造影、核磁共振、血管造影等影像学检查有利于尽早发现不同部位血栓，及时抗感染、抗炎、抗免疫、抗凝、抗血小板聚集治疗，预后多良好。
Abstract:
Objective: To explore the clinical characteristics, pathogenesis, diagnosis, and treatment of throm-bus caused by mycoplasma pneumoniae pneumonia (MPP) in children. Methods: The clinical data of one child’s MPP with thrombosis complication was retrospectively evaluated. Then, domestic and foreign cases of thrombus caused by MPP in children were searched and analyzed. Results: A 6-year-old girl was hospitalized because of a fever, coughing for eight days, and abdominal pain for half a day. Her serum mycoplasma pneumoniae (MP) antibody titer was higher than 1:320, CRP and D-dimer were significantly increased, and anti-cardiolipin antibody (ACA) was positive. A CT scan showed a large area of inflammatory consolidation and pleural effusion in the right lung. Color dop-pler ultrasound of the digestive system was negative. The diagnosis was severe MPP. The body temperature was normal until the 26th day of the course of the disease, but the right lung breath sounds were still low and the abdominal area had occasional pain. The right side of the head arm vein and splenic infarction were found by chest and abdomen enhanced CT scan. In the treatment, CRP and D-dimer were decreased and ACA turned negative while head, arm and vein thrombosis disappeared. At the same time, the extent of splenic infarction was reduced. A total of 88 cases were reviewed, including 57 males and 31 females, with a median age of 7.0 years. The median time of thrombosis was 10.5 days. The proportion of Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia (RMPP) was 69.57% (16/23) and the MPP complicated with lung consolidation and pleural effusion was 70.9% (56/79). The imaging examination of 42 cases after treatment showed that 35 cases of thrombus disappeared while 7 cases of thrombus were reduced. The remaining 46 cases were not subjected to imaging examination, with 17 cases clinically improved, 12 cases clinically cured, 11 with unknown prognosis, 3 with poor prognosis, and 3 cases died. In all cases, CRP and D-dimer lev-els decreased, and ACA positive patients turned negative. Conclusions: Children with MPP, particu-larly MPP with pulmonary consolidation, and pleural effusion, should be closely monitored for CRP, D-dimer and ACA. For early detection of the thrombosis, color doppler ultrasound, enhanced CT, CT angiography, MRI, and angiography imaging should be used. With timely treatment of anti-infection, anti-inflammatory, immune, anticoagulation, and antiplatelet aggregation, more than a good prog-nosis can be expected.
1. 引言
肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)是学龄期儿童常见的社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)之一，有周期性流行的特点，近年来，其发病率有所增高 [1]。肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae, MP)感染不仅可出现呼吸系统表现，高达45.70%的患儿可以有皮肤黏膜、心血管系统、血液系统、神经系统、消化系统等肺外表现 [2]。近年来越来越多的临床报道显示血栓是儿童MPP的重要肺外表现之一 [3]。儿童血栓临床表现不典型，据一项来自北京儿童医院43例MPP相关血栓形成患儿的病历报道，有35.00% MP感染合并血管栓塞，但无明显症状 [4]，且因儿童表达能力有限，故儿童MPP合并血栓的早期识别较为困难。本文通过分析1例MPP合并头臂静脉血栓、脾动脉血栓所致脾梗死患儿的临床资料，同时复习国内外儿童MPP合并血栓的病例，探讨其临床特点、发病机制及诊疗方法，以提高儿科医生对本病的认识。
2. 临床资料
2.1. 一般资料
患儿女，6岁，因“发热、咳嗽8天，腹痛半天。”入院。患儿于8天前无明显诱因出现发热，热峰41.0℃，4~5次/天，伴阵发性刺激性干咳，无喘憋，查血常规基本正常，C反应蛋白39.60 mg/L，MP IgM抗体阳性，胸部CT示右肺上叶大叶性实变，右侧胸腔积液，临床诊断MPP，给予静滴阿奇霉素2天，症状无明显好转，半天前出现腹痛，持续隐痛，未予特殊处理。查体：神志清，精神一般，咽部充血，呼吸32次/分，右肺上叶叩诊浊音，呼吸音低，腹软，未触及包块，无压痛及反跳痛，余查体未见明显异常。入院后完善血凝常规：D-二聚体15.20 mg/L (<0.50 mg/L)，纤维蛋白原、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间及凝血酶时间无异常；MP抗体阳性，滴度 ≥ 1:320；结核感染T细胞检测、血培养阴性，尿便常规未见明显异常，初步诊断为MPP (重症)。
2.2. 治疗及转归
入院后，予对症治疗，静滴阿奇霉素抗感染、甲泼尼龙1 mg/(kg∙d)非特异性抗炎、皮下注射低分子肝素钠50 IU/(kg∙d)预防性抗凝。患儿腹痛加重，具体部位及性质描述不清，行腹部超声未见明显异常，未予特殊处理。入院第3天，行纤维支气管镜检查，肺泡灌洗液呼吸道细菌基因快速检测示MP DNA阳性。入院第5天，患儿发热仍有反复，咳嗽重，精神差，加用丙种球蛋白1 g/(kg∙d)治疗2天。入院第8天，右肺呼吸音仍低，腹痛持续，行胸腹部CT增强扫描示右肺大叶性实变影、双侧胸腔积液、右头臂静脉内低密度灶、脾内多发低密度灶(图1(a))；脾脏超声示脾内回声欠均匀，见数个回声减低区(3.50 cm × 4.10 cm、1.80 cm × 1.60 cm)，局部血流信号略稀疏(图1(b))；颈部超声示右侧头臂静脉外侧壁见中等回声，大小1.36 cm × 0.66 cm；血流充盈缺损(图1(c))；诊断“脾梗死、头臂静脉血栓”。查抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACA) IgM、IgG阳性，将低分子肝素钠加量至100.00 IU/(kg∙d)抗凝治疗。入院第11天复查血小板721.00 × 10^9/L，呈进行性升高，遂予阿司匹林3.00 mg/(kg∙d)抗血小板凝聚治疗。入院第18天，患儿体温趋于正常，右肺上叶呼吸音仍低，遂行第2次纤维支气管镜检查并予灌洗，提示支气管内膜炎症较前明显好转，无明显痰栓堵塞。入院第20天，复查血小板计数602.00 × 10^9/L；CRP < 0.05 mg/L；D-二聚体2.27 mg/l；ACA转阴；胸部DR正位示右肺上野炎症较前缩小，胸腔积液消失；颈部彩超示右侧头臂静脉血栓较前缩小(0.51 cm × 0.23 cm)；脾脏彩超示脾梗死范围较前缩小(3.10 cm × 4.30 m、1.30 cm × 1.10 cm)，故停用低分子肝素钠(共10天)。出院口服阿奇霉素2疗程抗感染及阿司匹林抗血小板聚集治疗。出院2周后门诊复查血小板、D-二聚体正常、胸片较前明显好转，颈部超声提示头臂静脉血栓消失，停用阿司匹林。
3. 文献复习
以“肺炎支原体、血栓”为检索词，检索词限定在主题、关键词、篇关摘、篇名、摘要中，时间限定在建库至2022年3月进行检索，在中国知网、万方数据库、维普数据库及中国生物医学文献数据库中检索中文文献。以“mycoplasma pneumoniae pneumonia、mycoplasma pneumoniae infection”和“thrombosis、embolism、embolus、obstruction、occlusion”为检索词，在Pubmed、Web of Science数据库中，检索年龄限定在出生至18岁，时间限定在建库至2022年3月进行检索。共检索到88例相对完整的相关临床资料。
Figure 1. Imaging manifestations of splenic infarction and right brachiocephalic vein thrombosis. (a) Abdominal enhanced CT: Multiple low-density shadows in the spleen; (b) Color doppler ultrasound of spleen: The echo in the spleen is not uniform; (c) Color doppler ultrasound of the neck: Moderate echo was observed in the right clavicular brachiocephalic vein, the filling defect of blood flow was observed
图1. 脾梗死及右侧头臂静脉血栓影像学表现。(a) 腹部增强CT：脾内多发低密度灶；(b) 脾脏彩色多普勒超声：脾内回声欠均匀；(c) 颈部彩色多普勒超声：右侧锁头臂静脉见中等回声，血流充盈缺损
4. 结果
4.1. 一般特征
88例MPP合并血栓病例，年龄分布在3~14岁，中位年龄7.0岁；男57例，女31例。难治性MPP占69.57% (16/23)，非难治性MPP占30.43% (7/23)。动脉血栓41例，静脉血栓10例，心脏血栓14例，余23例为混合受累。血栓在病程第2~28天被发现，中位时间为第10.50天，难治性MPP平均时间为11.36天，非难治性MPP中位时间为5.5天，动脉血栓的平均时间为10.42天，静脉血栓的平均时间为15.22天，心脏血栓的中位时间为10.50天。74.68% (59/79)合并胸腔积液，90.00% (72/80)合并肺实变，70.89% (56/79)合并肺实变及胸腔积液。难治性MPP合并肺实变者占93.75% (15/16)。
4.2. 临床表现
31例肺动脉血栓，多表现为血栓侧胸闷、剧烈疼痛，6例出现咯血；17例合并上肢或下肢静脉血栓，多因肢体疼痛、肿胀被发现；2例上肢动脉血栓则表现为苍白、疼痛、皮温降低；17例大脑动、静脉受累，可出现头痛、偏瘫、抽搐、失语、意识精神改变等不同表现；1例眼动脉血栓患儿表现为失明；6例脾动脉血栓患儿均有左上腹疼痛的表现；1例肾动脉血栓者表现为下腹部疼痛；颈动脉、椎动脉、颈静脉、肺静脉血栓无明显表现。
4.3. 辅助检查
88例中，不同部位的血栓或栓塞通过以下影像学检查发现：84.21% (16/19)上下肢动静脉血栓通过血管超声发现，15.79% (3/19)由血管造影明确诊断；66.67% (14/21)头颈部血栓通过颅脑静脉、动脉磁共振血管成像(MRA、MRV)诊断，9.52% (2/21)通过头颅CT血管造影检查协助诊断，23.81% (5/21)通过颅脑磁共振初步诊断；27例心脏血栓均通过心脏超声发现；肺、腹部血栓多通过CT血管造影明确栓塞情况。
4.4. 实验室检查
本研究88例患儿中，38例进行了ACA IgM/IgG的检测，其中65.79% (25/38)为阳性，后期复查均转阴；75例进行了D-二聚体检测，其中93.33% (70/75)升高，6.67% (5/75)正常，后期复查均下降；23例进行了蛋白S活性检测，其中56.52% (13/23)活性正常，43.48% (10/23)降低；25例进行了蛋白C活性检测，其中88.00% (22/25)活性正常，8.00% (2/25)降低，4.00% (1/25)升高。另外，我们还对CRP水平进行统计，其中有73例进行CRP检测的患儿中，91.78% (67/73)均>5.00 mg/L，治疗后复查均下降。41例进行了AT-III活性检测，均处于正常范围。
4.5. 治疗及转归
88例患儿在抗支原体感染及对症治疗的基础上，2例(脑动脉血栓)未行抗血栓治疗，其临床症状好转，6例(5例右心室血栓、1例右下肢动脉血栓)行手术取栓后血栓均消失；3例(2例颈动脉合并脑动脉血栓、1例下肢动脉血栓)经溶栓治疗后临床症状好转；余77例予抗凝、(或)抗血小板凝集治疗，其中36例治疗后行血栓相关影像学检查，29例血栓完全消失，7例血栓缩小；41例未复查影像学检查者，12例临床症状好转，12例临床症状痊愈，11例转归不详，1例视网膜中央动脉栓塞的患儿经抗凝、强的松、丙种免疫球蛋白治疗，效果欠佳，最终左眼失明；1例并发基底动脉尖综合征的患儿，经抗凝、抗血小板凝集、激素抗炎抑制免疫反应、免疫球蛋白、高压氧及进行康复训练等治疗3个月后，仍不能睁眼，无法用语言表达交流；1例右侧椎动脉、基底动脉、双侧远端颈内动脉和大脑中动脉血栓患儿，经抗凝、强的松、丙种免疫球蛋白治疗后仍不能下床。2例肺动脉血栓合并下肢静脉血栓和1例颈动脉合并椎动脉血栓患儿，因病情较重，治疗无效死亡。
5. 讨论
MP作为儿童呼吸道感染的重要病原微生物之一，除侵犯呼吸系统引起MPP外，还可引起严重的肺外并发症。其中MPP合并血栓的报道逐渐增多，但未曾有人对其特点进行大规模总结归纳，因此，本文通过报道我院1例MPP合并血栓病例并复习88例既往报道的临床资料，对一般特征、临床特点及诊疗方法进行整理，对其发病机制进行初步探讨。分析发现，88例MPP合并血栓多发生在学龄期及学龄前期(61.40%)，与MPP的好发年龄相符 [5]；男童较女童多，但由于样本例数少，尚不具有统计学意义。难治性MPP合并血栓者较非难治性MPP所占比例大且出现血栓时间晚；动脉受累者较多且出现时间早；多数MPP合并血栓者有胸腔积液和(或)肺实变 [6]。血栓可以出现在身体的任何部位，如头、颈部、肺、心脏、脾、肾、肠系膜、四肢等。
CRP是反应炎症反应程度、判断感染和组织损伤的炎症因子 [7]，血栓出现的时间一般在咳嗽、喘息等呼吸道症状的第5~24天，此时为细胞因子及炎症因子产生的高峰期 [8] [9]，本研究发现，91.78% (67/73)的患儿CRP均有升高(>5 mg/dL)。交联型纤维蛋白经纤溶酶作用后的终末产物为D-二聚体，是提示血栓存在的一个重要指标，阴性结果可以100%排除肺栓塞，阳性结果则不具有特异性 [10]，本次检索发现，75例进行D-二聚体检测的患儿中，70例水平升高，仅5例水平正常。整理检索的文献发现，D-二聚体水平升高(>0.50 mg/L)者也占到了93.33% (70/75)。ACA是唯一一个目前已知可直接诱发血液高凝状态的抗体 [11]，本研究中ACA的阳性率为65.79% (25/38)，经抗感染、抗凝、抗血小板、溶栓等治疗后转阴。
当患儿的临床症状、体征和检验结果提示有血栓栓塞可能时，应尽早行影像学检查协助诊断。88例患儿中，以肺动脉血栓(35/88)、心脏血栓(27/88)、下肢静脉血栓(17/88)、脑动脉血栓(15/88)最为常见。血管造影为临床上诊断血栓的金标准，因其为有创操作、经过肾脏排泄且其造影剂常有过敏的风险 [12]，在儿童患者中应用较少，对临床怀疑存在血栓的患儿应选择更适合的检查方式。针对肺动脉血栓，胸部CT强化检查以其无创、准确率高等特点，目前在临床诊断肺栓塞中得到了广泛应用。多层螺旋CT强化扫描具有覆盖范围大，对比剂强化效果好，图像分辨率高、清晰等优势，可直接显示肺段血管的充盈情况，对血栓位置、形态及管壁关系清楚显示，其诊断肺栓塞的正确率可高达92.60% [11]。2014年，欧洲心脏病学学会第3版急性肺栓塞诊疗指南将多层肺动脉血管造影(CT pulmonary angiography, CTPA)列为高度怀疑肺栓塞患者的一线检查。CTPA成像可以充分全面观察肺动脉栓子的大小、分布及范围．可综合评价肺和肺外异常病变，具有无创伤、操作后处理简便、受外界影响小、可重复性强等优点，但引起有辐射性且需注入造影剂，家长接受度较低。放射性核素肺通气/灌注显像为无创检查，对肺栓塞检出具有的高敏感度，但因任何影响肺毛细血管血流灌注的因素均表现为病变区域放射性稀疏或缺损，其特异度较低。经胸彩色多普勒超声检查可直接检出右心及主肺动脉内血栓，但其检出率较低，经食管超声心动图虽然能提高检出率，但对血流动力学不稳定的肺栓塞患儿可能加重病情 [13]。X线胸片、胸部CT平扫可区分栓塞是否伴有梗死，但其缺乏特异性，正常仍不能除外肺栓塞可能。本研究35例肺动脉血栓患儿中，通过胸部CT增强扫描诊断的有13例，CTPA诊断20例，通过CT平2例，核素扫描的诊断1例。心脏血栓主要可通过超声心动图、心脏CT及心脏MRI等检查发现。超声心动图对心脏血栓的诊断具有重要价值，能直接显示血栓的位置、大小、数目、形态、基底部宽窄等，具有方便、快速、准确、无创的特点，对临床诊断治疗起到积极的指导作用。本研究27例心脏血栓患儿均可通过心脏彩色多普勒发现。彩色多普勒超声为儿童下肢静脉血栓的最佳检查方法，具有无创操作、简单快捷、安全性更高、可重复性、价格低的特点，对诊断具有很高的敏感性和特异性。现阶段研究表明彩色多普勒超声相对于血管造影的血管闭塞检出率显著增高 [14]。本研究17例下肢静脉血栓患儿，均可通过超声被检出。对于脑动脉血栓，颅脑超声可以帮助检测颅内主要动脉血流动力学及生理参数改变，可以帮助检查大脑中、大脑前、大脑后动脉有无畸形，管径有无增宽，血流速度有无改变等，但其主观性强、定位欠佳。CT平扫可判断颅内出血及血栓的位置，其费用低、操作便捷，此为其优势，但对于复杂病情患者而言，准确率较低。CT血管造影(CT angiography, CTA)可显示血管与邻近结构的关系是一种简单、快速、有效、经济、无创的检查方法，但其具有辐射性。磁共振成像作为神经系统病变优先选择方式，具有多序列、高软组织分辨率、耗时短等优势，可利用不同序列识别不同阶段的脑血栓，但其信号随血栓形成时间的变化而改变，检出率较低。磁共振血管成像(Magnetic Resonance Angiography, MRA)具有较高的灵敏性，可直接显示被阻塞的颅内动脉系统，多角度反映其形态及血流状态，不受血栓信号随时间变化的影响，弥补常规MRI的不足，但其分辨率及清晰度弱于CTA。本研究15例脑动脉血栓患儿中，11例通过MRA发现，3例通过MRI，1例通过CTA。
胸腔积液与肺实变为MPP引起机体产生剧烈炎症及免疫反应的结局之一 [15]。本研究发现，74.68% (59/79)合并胸腔积液，90% (72/80)合并肺实变，肺实变合并胸腔积液者占70.89% (56/79)，难治性MPP合并肺实变者占93.75% (15/16)，与既往Jinrong Liu等人的研究相符 [4]。这可能提示我们，如发现MPP合并胸腔积液和(或)肺实变者，应警惕有无血栓事件的发生。
目前针对MPP合并血栓的治疗方法，主要包括原发病治疗和抗血栓治疗。① 原发病治疗：有人提出，阿奇霉素等大环内酯类药物除有抗MP作用外，还具有免疫调节作用，可通过抑制宿主的免疫反应，减轻对肺外器官的损害 [16] [17]，作为治疗MPP的首选抗菌药物。糖皮质激素的强大的抗炎作用和丙种球蛋白免疫调节作用，可减少MP对血管壁的炎症及免疫损伤。② 抗血栓治疗：主要包括抗凝、抗血小板、溶栓和手术，其中抗凝为主要手段。常用的抗凝药物有普通肝素、低分子肝素、华法林等，肝素一般使用5 IU/(kg∙d)，根据凝血功能调整药物用量，使活化部分凝血活酶维持在正常值的1.5~2.0倍，低分子肝素钙使用100 IU/(kg∙d)皮下注射 [18]。Eikelboom等 [19] 在最近的研究中表明，在预防动脉粥样硬化过程中，联合应用低剂量阿司匹林和低剂量利伐沙班，较分别服用两种药物相比，静脉血栓形成的发生率大大降低，表明抗血小板药物在静脉血栓治疗方面有一定的作用。已有文献报道低分子肝素联合阿司匹林亦用于颈动脉血栓及肺体内纤溶系统，生成纤溶酶，降解纤维蛋白原，从而达到溶解血栓的作用 [20]。抗凝是血栓栓塞的基础治疗，应根据患儿的具体情况进行个体化治疗 [21]。本研究对行抗凝、(或)抗血小板治疗的临床治愈、好转，血栓消失、缩小者进行分析(41例)，发现其抗血栓治疗的中位时间为75天。溶栓治疗主要应用于病情严重且抗凝治疗无效者，常用的药物有尿激酶与链激酶。对于抗凝、溶栓治疗失败且血栓较大，有脱落风险者或有禁忌证者，需手术取栓 [22]。
MP感染引起血栓的原因机制较为复杂，尚未明确，目前比较公认的机制有：(一) 直接侵袭：Brown SM、Socan M [23] [24] 等人在中风患者脑脊液中检测出了MP DNA，Higuchi ML等人在心肌梗死患者动脉粥样硬化斑块中检测到MP [25]，从而推测MP可通过呼吸道上皮细胞之间的间隙进入血液，直接使局部血管内皮损伤。也有研究发现，MP的脂多糖可诱导机体单核细胞生成类似于组织因子的促凝血活性，通过激活凝血因子VII/VIIa，启动外源性凝血途径，进而引起高凝状态 [26]。(二) 间接损害：MP的脂蛋白和糖脂类等成分与人体器官存在部分共同抗原，可诱导机体产生相应的自身免疫性抗体(特别是ACA)，可与MP结合，形成免疫复合物，激活补体，产生中性粒细胞趋化因子，吸引大量白细胞侵入病变部位，产生大量炎性介质和溶酶体酶，引起血管内皮细胞损伤，启动凝血机制，进而形成血栓 [27] [28]。MP也可被免疫系统识别和递呈，激活多种免疫细胞，从而产生TNF-α、IFN-γ、IL-8等细胞因子与MP毒性蛋白共同作用于内皮细胞，启动外源性凝血途径 [29]。(三) 其他机制：当肝细胞受到MP直接或间接免疫损伤时，AT-III和蛋白C、蛋白S等抗凝血因子的合成均会受到影响，加之MP感染后的高凝状态，更进一步促进凝血过程 [30] [31]。
MPP患儿合并血栓的发生率较低，一旦发生可能致残，甚至死亡，需要儿科医师提高认识，及时发现并积极治疗。当MPP患儿合并有实变、胸腔积液并出现可疑血栓的临床表现时，应注意动态检测CRP、D-二聚体、ACA等指标，并行彩色多普勒超声、增强CT、CTA、核磁共振、血管造影等影像学检查，及时发现血栓，积极进行抗感染、抗炎、抗免疫、抗凝、抗血小板、溶栓、手术取栓等治疗，降低致残率及病死率。
NOTES
*通讯作者Email: quzhenghai@163.com