放化疗对行胰腺癌根治手术患者预后的影响——基于SEER数据库分析

Effects of Radiotherapy and Chemotherapy on Postoperative Prognosis of Patients Undergoing Radical Surgery for Pancreatic Cancer—Based on SEER Database Analysis

摘要: 目的：探究行胰腺癌根治手术患者放化疗对患者预后的影响。方法：选取SEER数据库中2010年到2015年行根治手术治疗的胰腺癌患者，采用COX比例风险模型、χ2和Kaplan-Meier法，进行分析。结果：年龄是影响胰腺癌患者术后的独立影响因素，中青年患者预后较老年患者好，但无论在老年组还是中青组，对于临床分期和TNM分期较差的患者，放疗和化疗可以改善患者的预后。但对分化程度、临床分期和TNM分期较好的患者，化疗和放疗可能不利于其预后。结论：对于临床分期和TNM分期差的行根治手术患者，放疗和化疗能显著改善其预后，使其生存周期延长。

Abstract: Objective: To investigate the effect of radiotherapy and chemotherapy on prognosis of patients un-dergoing radical surgery for pancreatic cancer. Methods: Patients with pancreatic cancer who un-derwent radical surgery from 2010 to 2015 were selected from the SEER database and analyzed by COX proportional risk model, χ2 and Kaplan-Meier. Result: Age is an independent factor affecting postoperative pancreatic cancer patients, and the prognosis of young and middle-aged patients is better than elderly patients, but whether in the elderly group or the middle-aged group, radio-therapy and chemotherapy can improve the prognosis of patients with poor clinical stage and TNM stage. However, chemotherapy and radiotherapy may be detrimental to the prognosis of patients with better differentiation, clinical stage and TNM stage. Conclusion: For patients with poor clinical stage and TNM stage, radiotherapy and chemotherapy can significantly improve their prognosis and prolong their survival cycle.

1. 引言

2018年一项关于全球癌症的统计学调查表明，胰腺癌在所有恶性肿瘤中排名12，但它死亡率能排到第7 [1]，目前对于胰腺癌主要的治疗手段就是手术，但其五年生存率也很低 [2]，近年来对于放化疗的效果也颇有争议 [3] [4]。对于可切除的胰腺癌标准治疗是手术，然后进行辅助性化疗 [5]，有研究最终证明辅助性化疗可以改变患者生存周期，也有其他的研究指出辅助性放化疗可以提高长期生存率 [6] [7] [8] [9]，但是它的适用人群并没有合适的定论。放化疗(CRT)在辅助治疗中的作用尚未得到一个明确的结果，在ESPAC-1和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的试验中，CRT并没有改变患者的生存周期，在III期疾病患者中，单纯的化疗要比放化疗的效果更好，而且在I/II期疾病患者中并没有看见放化疗效果 [10] [11] [12] [13]。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

我们筛选了2010年至2015年SEER数据库登记的胰腺癌患者信息，选取了经根治手术治疗后的11,474例原发性胰腺癌患者，其中中青年胰腺癌(<60岁) 3312例，老年胰腺癌(≥60岁) 8162例。排除标准：未行胰腺癌根治性手术患者；随访数据不完整；放、化疗信息不详；非单一原发肿瘤。

2.2. 方法

预后分析时将肿瘤的分化程度分为高和中分化、低和未分化两组，N分期分为N0、N1和N2两组，T分期分为T0~T2、T3~T4两组，M分期分为M0和M1两组，根据第七版AJCC临床分期分为I、II、III + IV三组，按临床分期、分化程度、T、N、M分期的不同分为病情严重组(同时满足以下条件：1) 临床分期：III和IV期；2) 分化程度：低分化和未分化；3) T分期：T3 + T4；4) N分期：N1 + N2；5) M分期：M1)和病情一般组(同时满足以下条件：1) 临床分期：I期；2) 分化程度：高和中分化；3) T分期：T1 + T2；4) N分期：N0；5) M分期：M0)两组。获取每例患者性别、年龄、TNM分期、生存时间、是否放疗、是否化疗等信息。

2.3. 统计学方法

应用SPSS 23.0对数据进行分析，χ²比较组间比例差异，Kaplan-Meier绘制生存曲线，采用单因素COX回归，将单因素分析有统计学意义的指标引入多因素COX比例分险回归模型进行多因素分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 行根治术患者的临床信息

表1总结了筛选出的胰腺癌患者的临床信息，所有的患者均接受了胰腺癌手术。其中，中青年3312例(占同期胰腺癌28.9%)，男性1667例，女性1647例；老年8162例(占同期胰腺癌71.1%)，男性4194例，女性3968例。

Table 1. Clinical characteristics of patients with pancreatic cancer

表1. 胰腺癌患者的临床特点

3.2. 中青年与老年胰腺癌术后患者预后比较

老年组的第1、3和5年生存率分别为63%、35%和25%，中位生存期为33个月，中青年胰腺癌组为70%、55%和42%，中位生存期为44个月，老年胰腺癌组的预后较青年组差，两组生存曲线，见图1。

Figure 1. Survivorship curve of middle young group and old group

图1. 中青年组和老年组的生存曲线

3.3. 放化疗对于行胰腺癌根治术中青年患者的影响

单因素和多因素COX回归分析显示，TNM分期、分化程度、临床分期、化疗、放疗、联合放化疗均是影响中青年胰腺癌患者生存期的独立危险因素，见表2。此外，化疗是中青年病情严重组的保护因素，见表3。化疗是青年病情一般组的独立危险因素，见表4。

3.4. 放化疗对于行胰腺癌根治术老年患者的影响

单因素和多因素COX回归分析显示，分化程度、临床分期、TN分期是影响老年组生存周期的独立危险因素，联合放化疗是其独立保护因素，见表5。在老年病情严重组中，放疗、联合放化疗是保护因素，但是不具有统计学意义，只有化疗是影响老年胰腺癌患者生存期的独立保护因素，见表6。而在老年病情一般胰腺癌组中，化疗、放疗均是影响患者预后的独立危险因素，但放疗联合化疗是其独立保护因素，见表7。

Table 2. Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of middle-young group

表2. 中青年组预后的单因素及多因素分析

Table 3. Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of serious middle-young group

表3. 中青年病情严重组预后的单因素及多因素分析

Table 4. Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of ordinary middle-young group

表4. 中青年病情一般组预后的单因素及多因素分析

Table 5. Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of old group

表5. 老年组预后的单因素及多因素分析

Table 6. Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of serious old group

表6. 老年病情严重组预后的单因素及多因素分析

Table 7. Univariate and multifactorial analysis of the prognosis of ordinary old group

表7. 老年病情一般组预后的单因素及多因素分析

4. 讨论

2018年一项关于全球癌症的统计学调查表明，胰腺癌在所有恶性肿瘤中排名12，但它死亡率能排到第7 [1]，目前对于胰腺癌主要的治疗手段就是手术，但其五年生存率也很低 [2]，近年来对于放化疗的效果也颇有争议 [3] [4]，这可能是疾病所处的不同阶段所导致的。对于可切除的胰腺癌标准治疗是手术，然后进行辅助性化疗 [5]，该方法的益处由欧洲胰腺癌研究小组1 (ESPAC-1)和CONKO-001试验确定，分别使用5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨 [14]，试验最终证明辅助性化疗可以改变患者生存周期，也有其他的研究指出辅助性放化疗可以提高长期生存率 [6] [7] [8] [9]，但是它的适用人群并没有合适的定论。放化疗(CRT)在辅助治疗中的作用尚未得到一个明确的结果，在ESPAC-1和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的试验中，CRT并没有改变患者的生存周期，在III期疾病患者中，单纯的化疗要比放化疗的效果更好，而且在I/II期疾病患者中并没有看见放化疗效果 [10] [11] [12] [13]。本研究通过比较行胰腺癌根治术患者的临床特征和分析影响其预后的因素，并且分别分析了放化疗在中青年组和老年组的治疗疗效，探讨辅助性放化疗在老年和中青年胰腺癌手术患者的效果，也分析了老年和中青年组由于临床分期、TNM分期的不同，对放化疗的不同反应。

老年和中青年胰腺癌具有不同的临床特征，有研究表明，胰腺癌男性发病率高于女性，男性发病率是女性的两倍 [15]。多因素预后分析显示，年龄是胰腺癌患者的独立预后因素(HR = 1.399, P < 0.001)。总的来说，中青年组在分化程度、临床分期等方面都是优于老年组的，有相关的研究与本文的结果一致，较差的分化结果，较晚的临床分期及淋巴结转移等都会使术后患者的生存期缩短，这可能是中青年组预后优于老年组的主要原因 [16] [17]。

此外，分化程度、临床分期、TN分期是中青年和老年胰腺癌患者共同的独立危险因素，其中联合放化疗是老年组独立的保护因素，却是中青组的独立危险因素。有研究表明放疗对于可以手术切除的胰腺癌患者并不会延长其中位生存时间 [18] [19] [20] [21]。在另一项研究中，他们随机将73例经手术切除的胰管腺癌患者单用放射，75例单独化疗，联合放化疗72例，69例观察。分析基于289例患者中237例死亡(82%)，中位随访47个月。接受放疗的患者5年生存率为10%，未接受放疗的患者为20% (P = 0.05)。化疗组5年生存率为21%，未接受化疗组5年生存率为8% (P = 0.009)，这表明了放疗和化疗对患者的生存有不良影响 [22]。上诉的研究结果与本文有相似之处，尤其是对于中青年病情一般组放化疗可能是不利于患者的预后的，甚至是有害的。而对于老年胰腺癌患者来说，单独的放疗或化疗并不是影响患者预后的独立因素，放疗和化疗会使患者的中位生存时间延长，但这两者的差异并不具有统计学意义。

为了探究放疗、化疗、联合放化疗对于不同病情的病人的不同疗效，本研究又将中青年和老年组按病情的轻重分为4组，单因素COX进行分析，并将有影响的因素放入多因素COX分析。结果显示，在中青年病情严重组，放疗、化疗和联合放化疗会改善患者的预后，放疗和联合放化疗没有统计学的差异，化疗却是其独立的保护因素(HR = 0.404, P = 0.003)；而在中青年病情一般组，放、化疗和联合放化疗都是影响患者预后的因素，并且这些因素会使患者的生存时间中位数缩短，且这种差异具有统计学意义，并且化疗是其独立的危险因素(HR = 6.948, P < 0.001)，该结果与他文献的研究结果是一致的 [23] [24]。与上诉结果相似的是，在老年病情严重组，化疗、放疗和联合放化疗都是影响患者预后的因素，化疗是其独立的保护因素(HR = 0.515, P = 0.01)；在老年病情一般组中，放疗、化疗和联合放化疗都是影响患者预后的因素，放疗、化疗都是其独立的危险因素，但是联合放化疗却是其保护因素(HR = 0.424, P = 0.045)。这些结果就说明了，无论是在老年组还是中青组，放化和化疗对于临床分期和TNM分期较差的患者，放化疗可以改善患者的预后，但是对于分化程度、临床分期、TNM分期较好的患者，化疗和放疗可能就不利于患者的预后。有些研究证明 [12] [13] [15] [16] [17] [18]，胰腺癌术后化疗是可以明显改变患者预后，提高患者的生存时间，这些研究里的病人年龄明显偏向老龄，而且肿瘤的分期也较差，这与本文的结论是一致的。

总的来说，中青年胰腺癌患者术后预后要好于老年组，无论是在老年组还是中青年组，放化和化疗对于分化程度、临床分期和TNM分期较差的患者，放化疗可以改善患者的预后，但是对分化程度、临床分期和TNM分期较好的患者，化疗和放疗可能就不利于其预后。但是由于SEER数据库提出的数据对于放化疗的时间并没有明确的说明，所以不能确定本文中放疗和化疗是在手术前还是手术后，可能会对本文的结果有一定影响。

基金项目

西安市科技局计划项目(编号：[2019114613YX001SF035(1)]、[2019114613YX001SF034(6)])；陕西省教育厅专项项目(编号：19JK0765)；陕西省自然科学基础研究计划一般项目(面上) (编号：2018JM7090)；