肝切除术后肝衰竭的研究进展

Progress in the Study of Post-Hepatectomy Liver Failure

摘要: 肝切除术后肝衰竭(PHLF)是肝切除术后一种极为严重的并发症，严重影响着肝切除术患者术后的生存时间。总结其定义、诊断标准、影响PHLF的因素、术前肝脏储备功能评估方法及预防措施，得出了术前积极进行肝脏功能评估和合理设计手术方式，术中精细操作减少出血和保留更多的功能性肝脏体积，术后早期评估肝功能和积极识别肝衰竭的发生对于减少PHLF的发生有重要意义，改善患者的预后。

Abstract: Post-hepatectomy liver failure (PHLF) is an extremely serious complication after hepatectomy, which seriously affects the survival time of hepatectomy patients after surgery. Summarizing its definition, pathogenesis, factors leading to PHLF, preventive measures and preoperative liver func-tion assessment methods, we concluded that active preoperative liver function assessment and ra-tional design of surgical approach, precise intraoperative operation to reduce bleeding and pre-serve more functional liver volume, early postoperative assessment of liver function and active identification of liver failure are important to reduce the occurrence of PHLF and improve the prog-nosis of patients.

1. 引言

肝切除术作为肝脏良恶性肿瘤最常见的治疗方式，尽管随着外科技术的不断发展，提高了手术的安全性，但是，仍然存在着相对较高的术后并发症及死亡率。在各种并发症中，肝切除术后肝功能衰竭(post-hepatectomy liver failure, PHLF)被认为是最严重的并发症之一，据研究报道，患者行肝切除术后，尤其是在大范围肝切除术(≥3个肝段)后，有0.7%~34%的概率出现PHLF，严重影响着患者的预后，术后死亡率增加，住院时间延长，长期生存率下降 [1]。与此同时，有研究指出，在具备肝切除术手术指征并接受肝切除术治疗后死亡的患者中，有70%的患者符合PHLF的诊断标准，并且超过50%的患者直接死因是PHLF [2]。鉴于肝切除术后肝衰竭的严重性，本文将对其目前的临床研究进展展开综述。

2. 肝衰竭的定义及PHLF的诊断标准

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，大量肝细胞坏死，导致肝脏的合成、解毒、代谢和转化功能发生障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能异常、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群 [3]。术后肝衰竭的临床表现主要包括明显的低蛋白血症、高胆红素血症、大量的腹腔积液或胸腔积液、肝性脑病和肝肾综合征等，临床症状复杂，进展迅速，预后极差，病死率高。

目前关于PHLF的诊断标准仍有异议，国际上存在着三种主要的诊断标准：一种是由Balzan等 [4] 人提出的“50-50标准”，即术后第5日的凝血酶原活动度 < 50%和血清总胆红素水平 > 50 μmol/L；其次是Mullen等 [5] 人提出的“术后最高胆红素水平 > 120 μmol/L”；最后是由国际肝脏外科研究小组于2011年提出的新的ISGLS标准 [6]，即“术后第5日后以国际标准化比率(INR)升高和高胆红素血症为特征的后天性肝功能恶化”。对于前两种标准，有研究指出，第二种标准在以最高胆红素 > 120 μmol/L的表征更简便，并且预测肝切除术后死亡率的灵敏度和特异度均较高，分别为93.3%和94.3%；而“50-50”标准的灵敏度较低但特异度较高，分别为69.6%和98.5% [7]；对于ISGLS标准而言，尽管进一步将PHLF按严重程度划分为A、B、C三个等级，但是在临床治疗实践中，一般认为B级和C级患者才需进行特殊的、有创的临床治疗，而A级常常无需改变当前治疗方案。因为这三种评判标准在国内外关于PHLF的文献报道外中均有不同程度的使用，同时也暂无相关研究比较这三种标准的优劣性，故目前暂未达到统一的诊断共识，但ISGLS标准的定义及分级系统在临床中具有良好的适用性，同时在其他研究中也得以验证，目前使用的频率正逐步升高。

3. 影响PHLF的危险因素

影响PHLF发生的因素，主要集中在三个方面，即患者因素、手术相关因素、肝脏自身因素 [8]，其中最重要的便是肝脏自身因素对PHLF的影响。

3.1. 患者因素

在所有的患者因素中，目前的研究表明，糖尿病是影响术后PHLF发病率及病死率最密切的因素之一。Little等 [9] 人对727名因为结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases, CRLM)而接受肝切除术的患者进行的研究结果表明，糖尿病组患者的术后死亡率显著高于非糖尿病组。并且Huo等 [10] 人还指出，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者肝切除术后发生肝功能不全的长期风险更高。而解释糖尿病与PHLF之间的关系，便可能是由于胰岛素在肝脏再生和肝细胞代谢功能中有一定的关联而导致的，但其具体影响PHLF发生的机制仍需进一步的探索 [8]。

除糖尿病外，其他的因素，诸如肥胖，营养不良，高磷血症也与PHLF的高发病率有关。一些研究认为年龄是术后预后较差的独立风险因素 [11]，高龄(>66岁)是肝切除术后出现严重并发症和死亡的独立危险因素，分析原因认为年龄较大患者肝细胞的再生能力较年轻患者降低，机体自身相关功能与年轻患者相比明显下降有关。

3.2. 手术相关因素

与手术相关的因素也能导致PHLF的发生。例如术中出血量和输血都与PHLF有关 [12]，术中出血 > 1000 ml与术后并发症的发生率有关，术中出血过多可能导致凝血功能障碍、低血压和体液移位，术中输血可能存在免疫抑制的作用，导致机体免疫能力降低，从而导致细菌的移位，增加术后全身感染的风险，进而影响肝功能及预后。而目前对出血量的控制主要就是通过不断的提高外科技术的水平以及在肝切除术中尽量降低中心静脉压来实现。

另一个与手术相关的重要因素就是避免“小体积综合征”(small for size syndrome, SFSS)，确保肝切除术后有足够的剩余肝脏体积(future liver remnant, FLR)和功能 [13]。PHLF的发生取决于剩余肝组织维持正常生理功能的能力及其再生能力，而体积大小可以作为评估其功能的重要指标。依据患者的自身情况的不同，对肝切除术后所需保留的体积的要求也不尽相同。因此，术前需借助三维CT成像等影像学检查方法，仔细评估肝切除术的范围及FLR，以降低术后PHLF的发生率。

3.3. 肝脏自身因素

除了与患者和手术相关的因素外，与肝脏自身相关的问题也是导致PHLF发生的重要因素。一方面是基础性肝病，主要通过影响肝细胞再生能力而间接导致PHLF的发生。在所有的基础疾病中，肝硬化作为肝脏损伤纤维化的最终阶段，动物实验表明肝硬化动物行肝切除后会出现明显的肝再生能力下降和肝功能失调 [14]，原因是肝硬化可导致细菌移位和免疫系统受损，从而导致术后感染的风险增高。也有研究指出肝脏脂肪变性是大范围肝切除术后出现严重并发症的独立危险因素。

另一方面是术前高胆红素血症(胆汁淤积)和胆管炎症与肝切除术后PHLF的发生率和死亡率的增加相关 [15]，因为胆肠系统紊乱可能损害肝脏的再生能力，并且可能导致术后感染等并发症的出现，因此，建议在行大范围的肝切除术前，对黄疸患者先行胆汁引流，尤其是在伴有胆管炎、营养不良或者肝功能不全的情况下。除此之外，化疗的肝毒性作用，也可能导致术后肝功能障碍的潜在因素，例如使用伊利替康与术后脂肪肝有关，而奥沙利铂则与肝窦性损伤有关 [8] [16]。

4. 术前肝脏储备功能评估指标

肝脏储备功能指肝脏应对生理负荷增加时可动员的额外代偿潜能，需满足肝脏自身组织修复和再生的需要，这取决于功能性肝细胞群的数量及其组织结构的完整性 [17]。

4.1. Child评分及MELD评分

这两个评分系统一直是评估慢性肝病患者预后的重要量表，在一定程度上，仍然是临床手术治疗决策的指导因素。尽管Child评分已广泛用于术前风险评估的分层，C级在某种程度上是肝脏手术的禁忌症，但是Child评分并不适用于非肝硬化患者。对于终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分，Hyder等人报告了MELD评分 > 11分的患者有较高的死亡率和发生PHLF的风险(P < 0.001)，而Rahbari等人指出MELD评分对预测PHLF的发病率和死亡率的敏感性分别只有51%和70%。尽管这两种评分在临床中使用的最为广泛，但是在预测PHLF发生的敏感性和特异性方面仍有欠缺 [16] [18]。

4.2. ICG R₁₅

吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)静脉注入后全部被肝细胞摄入后由胆道迅速排出，ICG 15分钟滞留率(ICG R₁₅)是目前常用的评估术前肝功能的指标，因此被用来预测术后PHLF的发生率和死亡率。一般认为患者的胆红素值在正常范围内且无腹水的情况下，ICG R₁₅ < 14%就可以安全的接受大范围的肝切除术。除此之外，也由此出现了一些衍生的指标用于预测PHLF的发生，如Maruyama等 [19] 人最近报道了使用未来残肝的ICG清除率(future liver remnant plasma clearance rate of indocyanine green, ICGK-F)来评估门静脉栓塞术(portal vein embolization, PVE)后的未来残肝功能，他们发现并指出ICGK-F对预测PHLF比%FLR (future liver remnant volume-to-total liver volume ratio)更有用。然而，ICG R₁₅反映的是整个肝脏的功能，而不是残肝功能，且受到胆汁排泄及肝脏血流影响，因此对于术前存在梗阻性黄疸、或血流动力学紊乱如行PVE的患者，ICG R₁₅的应用仍有其局限性，但这并不限制其在临床中的应用。

4.3. ALBI评分

ALBI评分 [20] 是近年来较新颖的评分系统，其计算公式为：0.66 × l g [总胆红素(μmol/L) − 0.085 × 白蛋白(g/L)]，根据其得分进一步划分为3个等级：1级 ≤ −2.60；−2.60 < 2级 ≤ −1.39；3级 > −1.39。在一项meta分析研究中，结果显示分级较高的患者发生PHLF的风险和死亡的风险分别是较低等级患者的1.48倍和1.35倍，并且ALBI评分每增加1个单位，发生PHLF的风险增加2.16倍，表明ALBI评分可以作为一个肝切除术后短期疗效的稳定预测模型 [1]。同时，也有研究指出ALBI评分在预测PHLF的灵敏度和特异度为77.3%和64.0%，比Child评分、MELD评分和ICG R₁₅更准确(AUC值：0.745、0.665、0.649、0.668) [21]，因此ALBI评分有着良好的应用前景。

4.4. 血小板

因为血小板减少可能暗示着肝脏的合成功能较差，或存在潜在的门脉高压以及其他的血液系统疾病。Wai等 [22] 人最早提出的天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数(aspartate aminotransferase platelet ratio index, APRI)，属于一种无创性的实验，可评估肝脏纤维化和肝硬化的严重程度及作为PHLF的预测指标，并得到了世卫组织及亚太肝脏共识指南研究协会的认可。并且，Mai等 [23] 人指出APRI > 0.55是预测PHLF发生的指标。此外，现有研究指出一些蛋白质，如血管内皮生长因子或血小板反应素-1，已被认为可以调节肝再生功能 [24]，尽管目前的机制尚不清楚，但是这些发现表明血小板可能在肝再生中发挥着一定的作用。

4.5. 肝脏体积测量

随着影像技术和计算机技术的不断发展，三维重建(three-dimensional reconstruction, 3D)技术将CT和MR的二维影像数据通过软件进行分析后导出三维模型，从而可以准确地测算出FLR，帮助进行术后残留肝脏储备功能的评估。据报道，未接受化疗的患者的FLR应 ≥ 20%，化疗患者的FLR应 ≥ 30%，严重的脂肪变性和胆汁淤积的患者的FLR应 ≥ 30%~40%，肝硬化患者的FLR应 ≥ 40%~50% [8] [25]，否则发生PHLF及其它并发症的概率将增加。但由于肝脏体积存在个体化差异，该标准存在一定的局限性，因此基于不同患者的身高体重，必需功能性肝脏体积(essential functional liver volume, EFLV)与标准肝脏体积(standard liver volume, SLV)的比值α可能是表征个体化肝脏切除安全限量较可靠的方法 [17]，SLV是根据体表面积决定，指生理状态下个体相对稳定的肝脏体积，EFLV是指个体维持肝脏功能充分代偿所需要的最小功能性肝脏体积，当肝脏储备功能正常时，α ≈ 20%~25%；若肝实质有病变且伴肝脏储备功能降低，则α > 20%~25%；此外，剩余肝脏体积与体重之比(remnant liver volume to body weight ratio, RLV-BWR)理念，可用来评估残肝体积是否可以满足肝再生的要求，若是正常肝脏，则该值应 ≥ 0.5%，若存在脂肪变性或胆汁淤积，则应 ≥ 0.75%，若有肝硬化，则需 ≥ 1% [25] [26]。两者在一定程度上减少了肝脏体积个体化差异带来的干扰。

5. PHLF的预防措施

为了降低肝切除术后出现PHLF的发生率，首先在术前应尽可能地改善患者肝功能，防止其进一步恶化，并在可能的情况下逆转致病因素；其次，对于残余功能性肝脏体积(remnant functional liver volume, RFLV)不足的患者，为了能安全地接受大范围的肝切除术，需术前尽可能地增加剩余肝脏体积，目前常用的增加肝脏体积的方式有如下几种：

1) 门静脉栓塞术(PVE)或门静脉结扎术(portal vein ligation, PVL)，通过将门静脉血流定向的转移到残余的肝脏，刺激其部位的肝细胞代偿性增殖。现研究表明，PVE成功后的4~6周内，超过80%的患者会出现30%~40%的肝脏体积的增大，被推荐用于存在肝硬化且FLR < 40%或FLR < 20%但肝功能正常的患者 [16]。也有研究指出联合肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)后，比单独的PVE相比，FLR增大的体积更多，同时也因为TACE导致肿瘤细胞的坏死从而防止了PVE术后肿瘤增大的可能，并且PVE可以减轻由术前化疗而导致的肝脏萎缩的影响 [27]。有人认为，PVL术后的增大程度可能低于表现良好的PVE [28]，而最近的一项研究却指出这两种方式在增大程度及安全性性方面没有显著差异 [29]。

2) 联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)，这是一种近年来较新颖的两期肝切除术法。与传统的两期切除术相比，此法更加节省时间，缩短了肿瘤进展的时间。并且其术后效果可观，据Schnitzbauer等 [30] 人报道，术后9天FLR平均增加了74%。但是限制此方式推广的最大障碍在于术后并发症发生率较高，鉴于此，此种方式应由有经验的医师并且挑选高度适合的患者后开展。

3) 肝静脉栓塞(hepatic vein embolization)，是PVE失败后的另一种选择，虽然没有被广泛推广，但同侧的肝静脉栓塞可能有助于刺激残余肝脏增生肥大 [8]。

4) 缺血性预处理：分为直接缺血预处理(ischemic preconditioning, IPC)和远程缺血预处理(remote ischemic preconditioning, RIPC)。IPC大多应用于动物模型实验，大部分的结果指出这对门静脉血流动力学存在不利影响 [16]，而在RIPC中，远程器官在目标器官之前就受到了缺血刺激的处理，这一策略为降低PHLF的发生率提供了新思路，据Kanoria等 [31] 人报道，与对照组相比，在接受RIPC的患者中，ALT降低了43%，AST降低了50%，同时ICG清除率也有所提高。

5) 其他处理措施：治疗梗阻性黄疸所引起的淤疸性肝损害，研究指出，梗阻性黄疸导致高胆红素血症的患者应积极进行术前胆道引流，减黄治疗给患者带来的受益是明确的 [32]，采用经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)或经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangialdrainage, PTCD)进行胆汁引流；术中精细操作以减少对剩余肝脏功能的影响，采用Pringle法间歇性阻断肝门减少操作中出血，术中注意控制中心静脉压 < 5 cmH₂O，进行个体化肝脏血流控制技术 [33]。

6. 总结

PHLF是肝切除术后罕见而致命的并发症，其发生概率有可能在术前被预测和最小化。评估肝脏储备功能及预防PHLF发生风险的方法很多，包括血清生化学试验、综合评分系统、肝功能定量试验、肝脏体积测量，目前倾向于同时应用多种方法进行综合评定以提高对肝脏储备功能评估的准确性 [17]，且需要更多的研究及样本量去验证并推广这些指标的使用价值。尽管包括PVE和ALPPS在内的使FLR增加的方式改善了大范围肝切除术的安全性，但合理设计手术方式以及精准外科手术操作仍然是降低PHLF发生率的重要措施。因此，未来的研究应加强对PHLF的机制及相关危险因素的探索，最终完善更有效的治疗策略来应对这一具有挑战性的肝切除术后并发症。