结核后支气管狭窄支架治疗现状及进展

Present Situation and Progress of Stent Therapy for Posterior Bronchial Stenosis of Tuberculosis

摘要: 结核后支气管狭窄是气管支气管结核的主要并发症，重建气道能改善患者的预后，对于稳定期结核后支气管狭窄手术治疗的效果是肯定的，但部分患者无法耐受手术。近年来，介入呼吸病学的迅速发展为这类患者提供更多的气道重建的方案，选择非支架还是支架支气管镜下介入治疗，目前尚缺乏统一的操作规范及指导方案。本文通过总结PTBS经气道支架治疗的常用方法以及近年来新型支架的研究进展，对PTBS的气道内支架治疗的现状及进展进行综述。

Abstract: Posterior bronchial stenosis is the main complication of tracheobronchial tuberculosis. Airway re-construction can improve the prognosis of patients, and the effect of surgical treatment for stable posterior bronchial stenosis is positive, but some patients can’t tolerate surgery. In recent years, the rapid development of interventional respiration has provided more airway reconstruction schemes for these patients, and there is still a lack of unified operating norms and guiding schemes to choose non-stent or stent bronchoscopy interventional therapy. In this paper, the current situa-tion and progress of airway stent therapy for PTBS are reviewed by summarizing the common methods of airway stent therapy for PTBS and the research progress of new stents in recent years.

1. 引言

气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis, TBTB)是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病，是结核病的特殊临床类型，常造成气管、支气管狭窄 [1] 。在肺结核患者中结核后支气管狭窄(Post-Tuberculosis Tracheobronchial Stenosis, PTBS)的发病率为10%~20%，是TBTB的严重后遗症 [2] 。对于稳定期PTBS手术治疗的效果是肯定的，但外科手术创伤大、花费高且部分患者无法耐受外科手术治疗 [3] 。对于不能进行手术治疗的患者，经支气管镜气道支架置入治疗也是一种有效解决狭窄的方法，目前临床常用的支架类型包括硅酮支架、金属支架、硅酮和金属杂合支架，硅酮支架的安全性高，相对便宜且易操作，可以有效的治疗气管支气管狭窄，但仍存在一些并发症，如支架移位、再狭窄、需要用刚性支气管镜进行支架置入带来的相关风险(口腔创伤、声带损伤、气管和支气管损伤、出血、感染，缺氧、呼吸衰竭等)、肉芽增生、咳痰困难。另外，取出支架时间目前仍无明确规定。既往报道中，1年后取出支架再狭窄率低于1年内取出。因此，放置硅酮支架必须把握好适应证，出现并发症及时处理，才能获得良好的疗效。金属支架在恶性气道疾病中应用已广为报道，可快速重建气道，缓解呼吸困难等症状，但也存在窒息、出血、肉芽组织增生或肿瘤向内生长等并发症，因此放置时须严格把握适应证和禁忌证，且对支架与放置方法的选择也很重要。美国食品药品监督管理局(US food and drug administration, FDA)发布公共卫生警告，禁止在良性气道疾病中使用金属支架 [4] 。但由于传统支架的置入可并发感染、肉芽组织形成、粘液阻塞、支架嵌入正常组织难以去除的风险 [5] 。近年来，随着新兴技术的发展，对于PTBS患者可置入个性化支架、过渡支架、药物涂层支架、生物可降解支架和3D打印支架等。本文针对PTBS经气道行支架置入术治疗的现状及进展作一综述。

2. PTBS的概述

PTBS是TBTB引起的气道瘢痕型狭窄，是支气管内结核的一种并发症。根据支气管镜下表现及病理分型包括TBTB中的Ⅳ型(瘢痕狭窄型)及Ⅴ型(管壁软化型)，根据狭窄的类型分为膜状环形狭窄和复杂型狭窄。

3. PTBS支架置入新进展

3.1. 个性化支架置入

与传统的直筒硅酮支架相比，成角度的硅酮支架能够适应成角度的狭窄，并且可减少支架移位、肉芽组织过度生长和再狭窄的并发症，有望进一步改善PTBS患者的预后。2018年，Tay Chee Kiang.等 [6] 回顾性分析2004年~2014年，在该中心接受介入性支气管镜检查的283名PTBS患者，包括21名患者接受了至少一个成角支架的治疗。发表的研究结果显示，中位随访26个月后，21名患者中有7名(33.3%)成功取出支架。在使用成角支架的患者中，更换支架或最终移除的中位持续时间比使用直管支架的患者长(392天vs. 86天；p < 0.05)。成角支架通过减少并发症和延长支架更换间隔是成角PTBS患者的一种可行的治疗选择。

3.2. 过渡支架

过渡支架综合了覆盖式自膨胀支架和置入硅酮支架等技术，利用过渡的形式。2021年，Zhou ZQ等 [7] 比较了分别采用支气管硅酮支架植入术和覆盖式自膨胀金属支架(SEMS)植入作为硅胶支架植入桥梁的58例严重瘢痕性PTBS患者的结果，显示SEMS的放置时长为28.4 ± 11.1天，移除SEMS后，所有硅胶支架均成功插入，并减少支气管扩张次数。他们认为覆盖式SEMS植入作为向硅胶支架的过渡，可作为减少并发症、提高重度PTBS患者硅胶支架植入成功率的一种有效的方法 [8] 。

3.3. 药物涂层支架

气道药物涂层支架是由支架、药物和载体组成，将药物和载体按照一定的比例配置成溶液，涂覆于支架上，通过药物缓慢释放抑制气道再狭窄，是治疗TPBS的一种新方法。目前涂层支架主要采用金属或聚合物支架，聚合物支架主要包括聚对二氧环己酮、聚l-乳酸、聚(d，l-丙交酯–共–乙交酯)和聚己内酯。在支架表面添加抗增殖的药物主要有：紫杉醇、丝裂霉素C、雷帕霉素和强力霉素、西罗莫司、类固醇激素 [9] 。在过去的几年里，越来越多的材料和涂层被用于气道支架，尽管这些研究大多数还处于动物试验阶段，但对气管支架的发展仍然很重要。

紫杉醇可以抑制成纤维细胞的增殖，2006年，有学者首次在实验动物(犬)气道植入了紫杉醇支架。2014年，Kong等 [10] 制备了新型的紫杉醇洗脱气道支架，发现涂层比例为0.1% (w/v)的紫杉醇和2% (w/v)的聚乳酸–乙醇酸PLGA，得到的总紫杉醇载药量为(16.3806 ± 0.0021) mg/支架，其药物释放量为(0.376 ± 0.003 ± 8) mg/d，为治疗水平，且持续释放时长超过40天，提示该支架可作为PTBS的治疗方案之一。2011年，Zhu等 [11] 首次在实验动物(兔子)上通过药物洗脱支架对丝裂霉素C进行缓释，经过12周的研究，结果表明包含0.1 mg丝裂霉素C药物洗脱的生物可吸收支架可减少气道分泌物的产生、肉芽组织的生成和气道狭窄程度，可用于预防气道狭窄。2020年，Duvvuri等 [12] 利用患有喉气管狭窄(LTS)的小鼠作为动物试验模型，将结合雷帕霉素的PLLA-PCL (70%聚-L-丙交酯和30%聚己内酯)支架植入到小鼠体内，观察该药物洗脱支架在减少气道纤维化和胶原沉积方面的有效性。发现，PLLA-PCL支架显示出稳定的雷帕霉素释放，减少了气管中的瘢痕形成，在生理条件下显示出稳定的机械性能、良好的生物相容性、很少的气道炎症反应。且该支架制造需要28~30小时，可以容易的被复制，允许大规模的实验。2021年，我国有学者将36只新西兰大耳白兔作为动物模型，尝试通过观察两组(普通镍钛合金裸支架组、西罗莫司涂层镍钛合金裸支架组)，每组内不同时间(1月、2月、3月)气道狭窄的情况，发现对照组最狭窄处平均狭窄程度分别为(81.6 ± 2.8)%、(66.4 ± 1.6)%和(78.2 ± 2.3)%，实验组分别为(61.68 ± 2.3)%、(45.23 ± 4.5)%和(50.97 ± 3.8)%，实验组病理检查结果显示西罗莫司涂层支架组纤维素增生和胶原蛋白沉积程度较轻。结果证实，西罗莫司涂层可有效抑制镍钛合金支架置入后的肉芽组织增生，降低支架置入后再狭窄程度 [13] 。高剂量类固醇药物的全身给药可减缓肉芽组织的过度生长，但长期使用可导致毒副作用。2021年，Sindeeva等 [14] 通过动物实验研究以PLA、PCL、和PLGA为载体载低分子量的甲泼尼龙琥珀酸钠涂层支架治疗气道狭窄的疗效。PLA、PCL和PLGA可牢固地固定在可扩张的镍钛合金气道支架上，作为

载体在浸入去离子水中分别可保留96.3%、9.5%和15.7%的药物浓度，其中PLA和PCL具有良好的机械性能。对兔子的体内研究表明，PLA、PLGA可有效抑制肉芽组织增生，PLGA的薄膜涂层在气道中在10天内几乎完全降解，PLA部分保留了它们的结构，PCL是最稳定的，这可能导致在低药物浓度的背景下阻止液体从气管粘膜流出并加重炎症过程。因此在制造具有微室以保留治疗化合物的膜时聚合物的组合和可变性被建议作为一种新型的药物洗脱涂层。

尽管气道涂层支架的研究目前报道了较多的动物试验结果，较少进行大量的临床试验研究，且目前仍面对诸多挑战 [15] 。其中抗增殖药物与载体聚合物在体内释放的规律仍需要进一步探讨，同时需要临床医学、生物材料学、药物学等多学科的专业人士的相互协作 [16] 。总之，随着技术的发展，药物涂层支架在预防和治疗TPBS肉芽组织增生将会发挥重要的作用，其中可生物降解的药物涂层支架可作为未来气道支架的方向。

3.4. 生物可降解支架

生物可降解(Biodegradable, BD)支架是通过将微加工技术与生物可吸收聚合物相结合制成的气道支架，具有机械强度高、生物相容性和可生物降解等特性，可有效缓解TPBS的气道狭窄症状并且可以减少支架相关的并发症，为TPBS的治疗提供了新的选择 [17] 。1998年，芬兰学者首次在动物(兔子)气道内植入聚左旋乳酸(PLLA)支架进行了的尝试，结果显示经过10个月的随访支架完全降解了 [18] 。截止至2006年，有7种可生物降解高分子聚合物获得美国FDA批准，其中仅聚二恶烷酮(PDS)气道支架进行了临床试验。

植入BD支架的有效性已经得到多个临床试验证实。Lischke [19] 等发表了一项肺移植术后吻合口狭窄的患者植入聚二恶烷酮(PDS)制成的气道支架随访了4年的结果，该小型试点研究共纳入6例患者，研究结果表明，所有患者气道狭窄均得到初步缓解且术后无出血、穿孔或支架移位。4例患者因吻合口再狭窄需要再次支架植入，其中位时间为5个月(2~15个月)。1例患者死于肺栓塞，所有5名幸存者自第一次支架植入后随访4年(中位数40个月，范围7~48个月)，患者状况良好，无干预达44个月(中位数24个月，范围7~44个月)。因此结论认为，对于肺移植术后吻合口狭窄的患者，BD支架是传统金属支架的一种安全、有效和可靠的替代物，并且可以避免永久性支架的需要。并且有研究发现，PDS制成的气道支架对儿童因外部压迫或内在塌陷导致气道狭窄的患者同样有效 [20] 。

近年来，随着新型材料的发展，有更多可降解生物材料被应用于气道支架的制造。2019年，Wu等 [21] 在体外实验研究中表明使用可生物降解的镁–铝–锌–钙–锰(AZXM)合金气道支架表现出更高的耐腐蚀性、更强的机械性能和优异的细胞相容性，但仍需要进一步的合金加工来改善其延展性和更多的体内研究证明支架的可行性，这可能是未来可降解支架高分子聚合物的一个新的材料。2020年，该团队报道了 [22] 使用气囊可膨胀的生物可降解气道支架对小儿喉气管狭窄患者进行治疗的结果，显示随着时间的推移支架在体内安全降解，气道组织对金属基质和降解产物的耐受性良好，没表现出任何明显的局部或全身毒性，首次证实了基于超高延展性镁合金的可生物降解气道支架的可行性。

总之，经支气管镜对良性气道狭窄病变进行可降解支架植入治疗是可行的，可以作为TPBS患者缓解气道狭窄的一种有效方法，但是可降解的高分子聚合物材料是多种多样的，目前大规模的临床研究还比较少，其安全性和有效性还需进一步探讨。此外，不同的生物可降解材料降解时间是不同的，并且气道支架在完全降解前可能已失去对狭窄病灶的支撑作用，可能需要多次支架植入。因此支架植入后的CT随访是很有必要的，可以动态观察支架及病灶的情况以便及早发现气道的再狭窄，尽早再次植入气道支架，提供足够的支撑时长。

3.5. 3D打印支架

3D打印气道支架植入术是近年来出现的通过介入治疗结核后气道狭窄的新技术。其原理是通过计算机断层扫描患者气管三维重建结构，提取影像资料，用3D打印技术制造人工气道支架，通过支气管镜植入狭窄气道，从而加速患者症状缓解 [23] 。2012年，有研究者在动物(健康兔子)上进行了测试 [24] ，2013年，Zopf等 [25] 报道了人体首次使用3D打印气道支架的试验研究结果，验证了3D打印支架与气道环周狭窄患者气道独特的适行性。

3D打印技术，最早出现在20世纪90年代。使用3D打印的定制支架，可以为患者定制个性化气道模型，精确支架尺寸、优化支架与气道的贴合度并允许分支气道的交叉通气 [26] 。2018年，Gildea等 [27] 报告了2例由肉芽肿性多血管炎引起的气道疾病患者的1年结果，显示与患者特异性支架植入前6个月相比，植入后>1年的观察结果与气道支架植入后根据常规护理标准的数量、临床所需支架更换、手术时间和一般临床改善情况进行了比较。他们认为3D定制打印的硅酮支架表现出更高的耐用性、更短的手术时间，且在1年的随访中患者症状取得持久的改善，是一种改善患者气道通气的可行方法。2020年，Hatachi等 [28] 报告了1例侵犯右主支气管的支气管肺癌患者，行右上肺叶切除术和隆突成形术完全切除肿瘤，但术后4个月患者再次出现劳力性呼吸困难，CT显示由于肉芽组织的生长导致患者气道狭窄变形。他们构建了一个3D打印的气道模型，并根据模型对所使用的Y型支架进行修改。结果显示，三维打印支架置入后，患者左右支气管均得以保留，患者症状好转。三维打印的气道模型提高了气道支架植入手术的准确性和安全性。此外，近期有研究报道了使用3D打印的新型金属分段气道支架对12名患有恶行肿瘤引起的气道狭窄的患者进行治疗，术后11名患者的呼吸困难症状得到改善，术后患者的休–琼斯(HJ)分类、卡氏功能状态(KPS)分级显著改善(分别为P = 0.003和P = 0.006)。在随访期间，分别有2名和4名患者出现肉芽组织增生和痰液潴留。他们认为植入借助3D打印设计的新型支架对于缓解呼吸困难和改善不能手术的涉及隆突或支气管的恶性狭窄患者的性能状况是可行的 [29] 。随着支气管镜技术的普及，PTBS的诊断率越来越高，对3D打印支架的需求比以往任何时候都大，这也许可以作为PTBS气道支架未来的一个研究方向。虽然精确的气道模型可以提高气道支架的适行性，但不会阻止一些支架相关并发症的发展，例如肉芽组织增生和痰液潴留 [30] 。

总之，随着技术的不断发展，气管支气管支架在呼吸系统介入治疗方面存在很大的前景，尤其在治疗结核后支气管狭窄方面，将会发挥越来越重要的作用。