原发性胆囊癌的早期诊断进展

Progress in Early Diagnosis of Primary Gallbladder Cancer

摘要: 胆囊是胆道中最常见的原发癌部位，胆囊癌的早期发展通常是无症状的，而且胆囊癌有很高的转移扩散倾向，因此大多数患者在中晚期被诊断出来，无法治愈。尽早地诊断胆囊癌，可以改善患者的预后。这篇文章就胆囊癌的危险因素、影像学诊断和肿瘤标记物研究最新进展进行全面概述。

Abstract: The gallbladder is the most common primary cancer site in the biliary tract. The early development of gallbladder cancer is usually asymptomatic, and gallbladder cancer has a high tendency of me-tastasis and diffusion. Therefore, most patients are diagnosed in the middle and late stages and cannot be cured. Early diagnosis of gallbladder cancer can improve the prognosis of patients. This article reviews the latest advances in risk factors, imaging diagnosis and tumor markers of gallbladder cancer.

1. 前言

胆囊癌(Gallbladder Cancer, GBC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率位列所有消化系统恶性肿瘤的第6位 [1]。GBC的早期诊断具有挑战性，因早期无特异性症状，发现时已处于进展期，或因胆囊炎或其他病变而进行胆囊切除术后偶然发现。大多数GBC患者表现为右上腹疼痛、厌食、恶心呕吐、体重减轻等症状。近些年，国内外学者对GBC的危险因素、影像学诊断和肿瘤标记物等进行深入研究，并取得了一定进展 [1]。本文通过查阅国内外文献作此综述，为GBC的预防和早期诊断提供可靠依据。

2. GBC的危险因素

GBC发病相关危险因素分为确定危险因素和可能危险因素 [2]。

2.1. 确定危险因素

一些研究表明，慢性细菌感染与GBC密切相关。Bal MM等 [3] 研究发现，与健康对照组相比，67%的GBC患者携带沙门氏菌。胆石症是通过慢性炎症和化生导致GBC [4]。Rawla P等 [5] 报道，胆结石患者GBC的总发病率为0.5%。胆结石体积的增大与GBC风险的增加有关。胆囊结石直径2.0~2.9 cm (与结石小于1 cm相比)的GBC的RR为2.4；对于3 cm或更大的结石，风险增加到10.1。GBC患者中胆固醇结石似乎比色素结石更常见。宋彦伟等 [6] 发现胆囊息肉直径 > 1.3 cm时，息肉恶变的概率较大，强烈建议进行胆囊切除术治疗，而对于胆囊息肉直径 < 1.3 cm，其息肉很少恶变，建议定期复查以及随访观察。

2.2. 可能危险因素

与其他肿瘤一样，GBC涉及多种基因改变。据报道，GBC组织中的KRAS癌基因发生了许多致病性突变 [7]。余波锋等 [8] 报道了对60例GBC患者进行深层靶像测序，73%的患者检测到了Tp53的基因突变。bcl-2蛋白在GBC中表达阳性率达79.69%，在慢性胆囊炎组织为20%，两者相比差异较大，提示bcl-2很可能与GBC的发生和转移有关 [9]。胆囊腺肌症又称为胆囊腺肌增生，是胆囊壁的增生性改变。目前，关于胆囊腺肌症和GBC是否有关联，尚存在一定的争议。PSC患者患各种腹部恶性肿瘤的风险显著增加，肿瘤占PSC患者总死亡原因的40%~50%，PSC是GBC的重要危险因素 [10]。先天性胰胆管汇合异常是位于十二指肠壁外的异常。因此，十二指肠乳头括约肌不包括胰腺和胆管之间的关节通道的全长，这导致胰液和胆汁回流。由于胰管内的压力通常高于胆道内的压力，胰液持续冲洗胆管粘膜，导致粘膜损伤和炎症，使粘膜易致癌。据估计，10%的GBC病例具有这种解剖异常 [11]。糖尿病患者在器官内缺乏凝结物时有患恶性肿瘤的危险 [12]，目前很难证明糖尿病与GBC之间有关联。大量证据支持肥胖增加患GBC风险的观点，相比正常体重者，超重者患GBC的风险高20%，而肥胖者患GBC的风险高60% [13]。GBC的发病率随着年龄的增长越来越普遍，可能是因为恶性肿瘤需要几十年才能发展。GBC在60岁以后很常见 [14]。GBC在女性中比男性更常见，女性患GBC的风险是男性的2~6倍 [4]。已知雌激素会增加胆汁中胆固醇的饱和度，从而增加胆结石形成的风险。这种发病机制被认为是女性GBC风险增加的主要原因 [4]。有一些报道表明，GBC与吸烟、环境暴露于特定化学品、重金属有着密切的联系。

3. GBC的影像学早期诊断进展

GBC的影像学诊断方法主要有彩色多普勒超声、内镜超声(Endoscopic Ultrasonography, EUS)、CT、MRI、正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography, PET)等检查。

3.1. 彩色多普勒超声

评估胆道疾病症状最主要的成像方式是彩色多普勒超声 [15]，彩色多普勒超声具有操作简单、无创、安全性较高的特点。海琳琳等 [16] 在研究中发现40例病理证实为原发性GBC患者，术前行多普勒超声诊断，检出33例，检出率为82.50%；7例误诊，误诊率为17.50%。笔者认为17.5%的误诊原因是由于GBC同时合并胆囊结石、胆囊息肉等其他病变时，会干扰超声医生的判断，容易造成漏诊、误诊，因此，彩色多普勒超声在GBC的早期诊断中不是特别敏感。

3.2. 内镜超声(EUS)

近年来，EUS在GBC评估中越来越流行。该技术能够评估肿瘤侵入胆囊壁的深度以及肝门和胰周区域淋巴结病变 [17]。陈宇 [18] 研究发现，在已被病理证实的50例原发性GBC患者，EUS诊断出49例，敏感度为98%，常规超声诊断出21例，敏感度为42%，这说明在诊断GBC时，EUS优于常规超声。EUS为有创检查，操作者的技术水平可能会影响诊断GBC的准确性，不推荐作为诊断GBC的常规检查。除此之外，EUS引导下的细针穿刺术(Endoscopic Ultrasound Guided Fine Needle Aspiration, EUS-FNA)也有助于胆囊病变的病理诊断，诊断GBC准确性较高 [19]。尽管EUS-FNA在胰腺癌和胃肠道病变中应用广泛，但由于存在胆瘘和向膜扩散等风险，使用EUS-FNA治疗胆道病变，尤其是GBC，应谨慎决定 [20]。

3.3. CT

CT对GBC的诊断正确率高于超声，CT在诊断GBC时，常有三种表现：肿块型、厚壁型、腔内型。其中，肿块型最常见，约占40%~65% [21]。CT可清楚的显示肿瘤的大小、位置以及生长的程度，明确有无肝脏、胆管以及血管侵犯，并且对淋巴结及远处转移有一定价值。晏争研等 [22] 研究发现，在病理确诊为35例GBC的患者中，CT对GBC的诊断准确率为88.57%。CT漏诊的原因大多是因为肿块位置特殊，不在CT扫描范围内，误诊的原因有GBC早期影像学特征非典型以及合并其他病变时难以辨别，导致胆囊疾病早期鉴别诊断困难。若结合超声检查，将胆囊的形态及其周围的毗邻关系清楚地显现出来，有助于提高CT对GBC的诊断 [23]。

3.4. MRI

MRI是一种综合性的影像学检查方法，具有多平面功能。由于其优越的软组织对比度分辨率，MRI可提供GBC的信号特征、血管和病理生理学的评估 [24]。在评估局灶性或弥漫性胆囊壁增厚时，MRI可能比CT更有用，因为它可以将GBC与胆囊腺肌症、黄色肉芽肿性胆囊炎等良性病变区分开来 [17]。吴月圆 [25] 报道了一项关于GBC诊断的研究，结果显示，MRI的诊断灵敏度为97.2%，CT的诊断灵敏度为94.1%，MRI稍高于CT，但两者相比，差异不显著(P > 0.05)。磁共振胰胆管成像(Magnetic Resonance Cholangiopancreatography, MRCP)被认为是目前最先进的影像学检查方法之一，由于MRCP能够评估血管、实质和胆管的延伸情况，对于有胆管浸润的GBC的诊断具有独特优势 [19] [26]。研究表明，采用MRI联合MRCP方法对原发性GBC患者能明显提高诊断准确率，降低误诊率以及漏诊率 [27]。

3.5. 正电子发射型计算机断层显像(PET)

近些年，PET高速发展，目前应用最广泛的是18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)。18F-FDG PET/CT是一种全身扫描技术，它可以检测到未被怀疑的转移性淋巴结或远处扩散，这可能导致胆道恶性肿瘤患者的外科治疗发生重大变化 [28]。Ramos-Font C等 [29] 研究发现，在病理确诊为49例GBC的患者中，使用18F-FDG PET/CT对GBC的诊断准确率为95.5%，对淋巴结受累的诊断准确率为85.7%，对远处转移的诊断准确率为95.9%。Leung U等 [30] 报道18F-FDG对CT/MRI阴性的患者无效，因此，18F-FDG可作为常规检查的补充。

4. GBC的肿瘤标记物

因GBC无明显的特异性，故现临床尚无特异性的血清诊断指标 [31]。目前应用较多检测GBC的肿瘤标记物有CEA、CA199、CA242与CA125。Kang JS等 [32] 研究发现CEA和CA19-9用于诊断早期GBC的敏感性均不超过30%，因此，这两个肿瘤标记物不适合检测早期GBC。血清CEA和CA19-9对GBC分期鉴别敏感性较高，有助于评估疾病的严重程度，但不能作为筛查工具。张阳等 [31] 报道了血清CEA、CA199与CA125联合检测可提高GBC的阳性检出率。张永东 [33] 研究发现对GBC诊断的价值，CA199、CA242与CA125联合检测高于单一指标或两种联合检测，这说明三种肿瘤标记物联合检测在GBC诊断中具有优势。综上所述，在临床联合检测血清肿瘤标记物有望提高早期GBC诊断率。

5. 结语

GBC是一种致死率高，预后较差的恶性肿瘤。然而，我们对胆囊发生癌变的复杂机制正全力探讨。原发性GBC早期诊断困难，临床医生要提高对GBC的认知，对高危人群可行影像学检查二级预防，对可疑患者可联合多种有效手段进行诊治。除此之外，我们应该探索对诊断GBC更有效的影像学检查以及寻找GBC特定血清标志物，尽可能早诊断GBC患者并系统治疗，以提高患者生存率，改善预后。

NOTES

^*通讯作者。