甲巯咪唑致肝损伤相关因素研究进展

Advances in the Study of Related Factors of Methimazole-Induced Liver Injury

摘要: 甲巯咪唑(MMI)是目前临床上应用最广泛的抗甲状腺药物之一，肝功能损害是其最常见的不良反应，并成为困扰临床医生治疗甲状腺功能亢进的难关。本文对药物性肝损伤(DILI)机制主要是甲巯咪唑致肝损伤(MMI-DILI)机制进行综述，以帮助临床医生预判应用甲巯咪唑的可能带来的风险，并为进一步研究MMI-DILI机制提供思路。

Abstract: Methimazole (MMI) is currently one of the most widely used clinically anti-thyroid drugs, liver inju-ry is the most common adverse reactions, and it is a serious problem for physicians to treat hyper-thyroidism. However, the mechanism of methimazole-induced hepatotoxicity is not fully understood so far. In this paper, the mechanisms of drugs-induced liver injury (DILI) and methimazole-induced liver damage (MMI-DILI) were reviewed, in order to help clinical doctors to predict drugs’ side effect, and provide ideas for further research on mechanism of MMI-DILI.

1. 引言

甲状腺功能亢进是常见的内分泌疾病，根据病因可分为弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤等，其中最为常见的是Graves病。Graves病的治疗包括抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs, ATD)、放射性碘和手术 [1]。甲巯咪唑(Methimazole, MMI)是治疗Graves病的经典药物之一，其药物不良反应包括肝损害、粒细胞减少、皮疹等，最为常见的是肝功能损伤 [2]。

甲巯咪唑是硫代酰胺化合物，它引起的肝损害多发生在用药1个月内，临床表现如黄疸、肝区疼痛等无特异性且不明显，实验室检查以转氨酶尤其是ALT升高为主，部分病例以胆红素升高为主，停药后可缓解 [3]。目前甲巯咪唑仍是治疗甲亢最常见的药物，其肝毒性具体机制仍不明确。本文综述了目前国内外研究的一些可能机制，包括药物代谢、免疫损伤等。

2. 药物代谢

目前认为甲巯咪唑引起胆汁淤积性肝炎 [4]，其中药物代谢产物可能是重要的一环。肝脏是人体大多数药物代谢的器官，包含多种药物代谢酶，最为重要的是细胞色素CYP450系统，参与药物的I相代谢。研究表明，在包括MMI在内的含硫代酰胺的药物代谢中，CYP450系统发挥着重要作用。MMI在肝脏代谢酶的作用下产生两种中间代谢产物——N-甲基硫脲(N-methylthiourea)和乙二醛(glyoxal)，其可能与药物所致的肝脏毒性有关 [5]。另一种药物代谢酶——黄素单加氧酶(flavin-containing monooxygenase, FMO)也可能在MMI-DILI中发挥重要作用。FMO3是FMO最重要的亚型，主要参与氧化含N或S的药物，同时，FMO3基因的某些突变降低酶活性从而增强药效 [6]。甲巯咪唑是含S药物，其被FMO直接氧化，其氧化产物次磺酸及亚磺酸也可能参与肝脏损伤 [7]。国内一些学者发现，山东地区汉族人群GD患者的FMO3基因E308G位点多态性影响酶活性而参与甲巯咪唑致肝损害 [8]。

葡萄糖醛酸苷化是增强MMI排泄的重要代谢途径。因此，葡萄糖醛酸糖基转移酶(UGT)的活性降低导致MMI的II相新陈代谢受损，这可能会参与甲巯咪唑所致的肝脏损伤 [9]。另外，MMI的解毒过程需要还原性谷胱甘肽(GSH)参与，GSH的缺乏可能也对肝脏有不利影响 [10]。

此外，药物转运蛋白同样可能在MMI-DILI中发挥重要作用。目前考虑与DILI相关的药物转运蛋白包括胆盐输出泵(BSEP，由ABCC11编码) [11]，多重耐药蛋白2 (MRP2，由ABCC2编码) [12] 和有机阴离子转运多肽B1 (OATP1B1，由SLCO1B1编码) [13] 等。最新研究证实，编码OATP1B1的基因SLCO1B1的多态性与MMI-DILI相关 [14]。

3. 免疫损伤

目前认为药物性肝损伤的免疫损伤机制可能为：药物代谢产物作为为半抗原，与血清蛋白结合后被抗原提呈细胞表面的HLA分子识别并处理，提呈给相应T细胞，介导免疫应答。因此，HLA分子及其基因在药物性肝损伤发挥重要作用 [15] [16]。HLA复合体分为I、II、III类，经典的I类包括HLA-A、HLA-B、HLA-C三个功能基因，其编码的HLA I类分子与CD8+T细胞结合；经典的II类包括HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR三个亚区(每个亚区内含有二至多个A、B基因座位)，编码HLA-DP分子、HLA-DQ分子、HLA-DR分子，与CD4+T细胞结合 [17]。目前的GWAS研究发现，药物所致的肝损害与人类白细胞抗原(HLA)基因密切相关 [18]。比如，抗结核药物及抗逆转录药物同时产生肝毒性的患者存在HLA-B*57 [19]、HLA-B*35:01等位基因是何首乌致肝损的遗传危险因素 [20]、氟氯西林所致的药物性肝损害的患者存在HLA-B*57:01 [21]、抗真菌药特比萘芬引起肝脏损伤与HLA-A*33:01相关 [22]、中枢作用非阿片样镇痛药氟吡汀所致的肝损害与HLA-DRB*16:01和HLA-DQB1*05:02相关 [23] 等。

因此，甲巯咪唑的代谢产物同样可能作为半抗原参与了免疫应答，从而介导了肝功能损伤。最新的一项病例对照研究表明，HLA-C*03:02在甲巯咪唑所致的肝损害中发挥重要作用 [24]。

4. 总结

药物性肝损伤(DILI)是临床常见且严重的药物不良反应。甲巯咪唑作为临床最常应用的抗甲状腺药物，它所致的肝功能损害为治疗甲状腺功能亢进带来了挑战。甲巯咪唑的代谢是一个连续且复杂的过程，其中需要多种代谢酶、转运蛋白、免疫分子等参与，此过程中任何参与的分子改变都有可能导致肝功能损伤 [7] [25]。

目前研究发现，甲巯咪唑所致的肝功能损伤可能与药物代谢、免疫损伤相关。随着药物基因组学的发展，研究者们还发现了多种与MMI-DILI相关的基因，包括药物代谢基因 [14] 和免疫相关基因 [24]。这可能帮助临床医生在治疗前找到目标基因，从而判断患者是否适合应用甲巯咪唑来治疗甲亢。但是，对于甲巯咪唑致肝功能损伤的具体机制仍不明确，且基因检测造价昂贵，仍需继续寻找简单可行的检验标志物 [26]。